非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者脂代謝、骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的影響及路徑分析

謝莉，梁凌云，張蓓蓓

骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)血清骨鈣素(BGP)和β膠原特殊序列(β-CROSSL)是較敏感的血清學(xué)指標(biāo)，能夠反映骨代謝情況；其中BGP維持骨的正常礦化速率，抑制異常的羥基磷灰石結(jié)晶的形成，抑制軟骨礦化速率，β-CROSSL可促進(jìn)骨吸收，抑制骨破壞；它們對骨質(zhì)疏松的診斷、治療效果評價(jià)有重要意義。研究[1-23]發(fā)現(xiàn)，長期服用抗精神病藥的精神分裂癥患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的變化。脂肪和骨組織具有同源性，因此血脂代謝與骨代謝間可能存在一定的相關(guān)性，且可能相互制約。與正常絕經(jīng)后女性相比，血脂水平異常的女性骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[3]。有研究[4]發(fā)現(xiàn)，服用抗精神病藥12周后患者即可出現(xiàn)血脂水平異常，且可能隨服藥時(shí)間而加重，甚至可以出現(xiàn)代謝綜合征。利培酮和奧氮平是抗精神病的一線治療藥物，在臨床廣泛用于精神分裂癥患者的治療。長期服用抗精神病藥所致的血脂異常很可能影響了骨代謝。因此，本研究探討長期服用非典型抗精神病藥(利培酮和奧氮平)的精神分裂癥患者的血脂代謝異常對骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的影響，分析其可能的影響路徑。

1 對象和方法

1.1 對象

病例組：為2018年11月至2020年2月在本院門診或住院治療的精神分裂癥患者90例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～40周歲；③利培酮或奧氮平單藥治療>6個(gè)月；④陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分≥60分；⑤入組者及其監(jiān)護(hù)人對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有影響骨代謝的代謝性疾病，或入組前3個(gè)月內(nèi)服用過影響骨代謝的其他藥物(如心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥等)；②合并其他精神疾病或伴有精神發(fā)育遲滯、腦器質(zhì)性疾??；③合并不穩(wěn)定的軀體疾病；④合并精神活性物質(zhì)或其他物質(zhì)依賴史；⑤過去8周內(nèi)定期服用神經(jīng)營養(yǎng)劑、免疫調(diào)節(jié)劑或抗氧化劑；⑥妊娠期或哺乳期女性。

對照組：同期我院招募的年齡18～40周歲健康志愿者90名；入組者既往無精神障礙病史及一級親屬有精神障礙病史；其他排除標(biāo)準(zhǔn)與病例組相同。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 采用自編一般資料調(diào)查表，收集入組者的一般資料，包括吸煙飲酒史等，同時(shí)測量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)；收集病例組的總病程、目前服用的抗精神病藥及劑量。

1.2.2 血脂及骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)檢測 采集入組者清晨空腹靜脈血5 ml于促凝管中，靜置 20 min 后3 500 r/min 離心5 min,取血清 2 ml置-70℃冰箱保存進(jìn)行統(tǒng)一檢測。采用日立7170A全自動(dòng)生化分析儀、以選擇性抑制法檢測血脂，包括總膽固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)；采用德國ROCHE公司Cobase 601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)，包括BGP和β-CROSSL。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較(表1)

表1 兩組一般資料比較例數(shù))

病例組BMI明顯高于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組血脂和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)比較(表2)

表2 兩組血脂和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)比較

病例組血清TG、LDL、BGP和β-CROSSL水平明顯高于對照組，HDL水平低于對照組(P<0.05或P<0.01)。

2.3 血脂和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的相關(guān)分析(表3)

表3 病例組血脂和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析(r值)

Pearson相關(guān)分析顯示，β-CROSSL水平與TG水平呈正相關(guān)(P<0.05)，與LDL和HDL水平均呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)；BGP水平與TG水平呈正相關(guān)，與LDL呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)。

2.4 藥物、脂代謝和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的路徑分析(表4)

表4 藥物、脂代謝和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的效應(yīng)

根據(jù)理論假設(shè)建立的藥物、脂代謝和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的路徑方程模型進(jìn)行擬合檢驗(yàn)，根據(jù)修正指數(shù)對模型進(jìn)行適當(dāng)?shù)男拚?；結(jié)果顯示,χ2=10.89，自由度(df)=11，模型擬合指數(shù)(χ2/df)=0.99，P=0.453>0.05；絕對擬合指數(shù)：RMSEA=0.000，GFI=0.958；相對擬合指數(shù)：NFI=0.983，RFI=0.956，IFI=0.98，TLI=0.99，CFI=0.99；模型擬合較好，此結(jié)構(gòu)方程模型可以接受。對模型進(jìn)行效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，藥物的使用對患者的脂代謝有正向直接影響作用，對骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)有正向直接影響作用；LDL水平對患者的骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)有正向直接影響作用。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，病例組血清TG、LDL、BGP和β-CROSSL水平明顯高于對照組，HDL水平低于對照組(P<0.05或P<0.01)；證實(shí)長期服用抗精神病藥的精神分裂癥患者存在脂代謝及骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)異常。脂代謝和骨代謝主要通過Wnt/β-catenin、過氧化物酶體增殖物激活受體γ、瘦素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白和氧化應(yīng)激等信號通路協(xié)同作用和相互制約[5-7]。因此，在臨床對長期服用抗精神病藥的患者有必要適當(dāng)監(jiān)測脂代謝和骨代謝指標(biāo)，對異常者及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，如降血脂治療及補(bǔ)充鈣片及相應(yīng)的預(yù)防骨質(zhì)疏松藥物，以便預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。早期研究[8]發(fā)現(xiàn)，與正常對照相比，女性精神分裂癥患者的骨吸收和骨形成標(biāo)志物水平均明顯升高。Liang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，使用氟哌啶醇、氨磺必利和喹硫平治療的急性期精神分裂患者骨吸收標(biāo)志物C-末端肽(C-terminal peptides，CTX)水平明顯升高，且BGP/CTX值下降，骨轉(zhuǎn)換率降低；認(rèn)為這一情況的出現(xiàn)可能是抗精神病藥導(dǎo)致的患者催乳素水平升高相關(guān)。臨床研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，血脂水平和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)間可能具有一定的相關(guān)性,是影響骨代謝的危險(xiǎn)因素之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[12]發(fā)現(xiàn)，血清LDL水平能夠促進(jìn)骨髓中破骨細(xì)胞的增殖和分化。

已有的理論假設(shè)為：①長期服用抗精神病藥的患者骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)代謝水平受到影響[1-3]；②長期服用抗精神病藥的患者血脂代謝異常[5]；③血脂代謝異常是影響骨代謝的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[3,9-10]。本研究即根據(jù)此理論假設(shè)建立結(jié)構(gòu)模型，檢驗(yàn)顯示:脂代謝作為中介變量，在抗精神病藥和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)之間起到部分的調(diào)節(jié)作用。提示非典型抗精神病藥對患者骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的影響可能通過血清LDL水平的部分中介作用得以實(shí)現(xiàn)。因此，我們認(rèn)為非典型抗精神病藥導(dǎo)致的血脂代謝異?？赡軐穹至寻Y患者的BGP或CROSSL代謝水平升高起到部分調(diào)節(jié)作用。

本研究不足為未充分考慮女性激素對患者骨代謝的影響，這里涉及的影響因素較多，較難分清性激素水平對其他指標(biāo)的影響；此外，抗精神病藥對血脂的影響可能有差異，如奧氮平比利培酮對血脂的影響較大，此外也有一定的個(gè)體差異性。在未來的研究中將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，納入的更多相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行亞組分析。