多西他賽聯(lián)合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療對Ⅰ、Ⅱ期HER2陽性乳腺癌患者的療效及生存預(yù)后的影響

【摘要】 目的：研究多西他賽聯(lián)合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療對Ⅰ、Ⅱ期HER2陽性乳腺癌患者的療效及生存預(yù)后的影響。方法：選取2017年1月-2019年1月佳木斯市中心醫(yī)院收治的113例患者，按照隨機數(shù)字表法將其分為研究組（n=56）及對照組（n=56）。對照組實施多西他賽聯(lián)合卡鉑新輔助化療，研究組則在對照組的基礎(chǔ)上增用曲妥珠單抗。比較兩組療效、HER2陰性表達情況、毒副反應(yīng)發(fā)生情況、血清腫瘤相關(guān)炎癥指標[白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）及白細胞介素-1β（IL-1β）]。結(jié)果：研究組總有效率及疾病控制率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）?；熀?，研究組HER2陰性表達率高于對照組，而HER2強陽性表達率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組惡心嘔吐、骨髓抑制、心臟毒性、肝功能損害發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。化療后，研究組血清IL-6、IL-8及IL-1β水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：Ⅰ～Ⅱ期HER2陽性乳腺癌患者經(jīng)多西他賽聯(lián)合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療的療效顯著，可下調(diào)血清腫瘤相關(guān)炎癥因子水平。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 人表皮生長因子受體2 多西他賽 卡鉑 曲妥珠單抗

Effect and Survival Prognosis of Neoadjuvant Chemotherapy with Docetaxel Combined with Carboplatin and Trastuzumab in Patients with Stage Ⅰ， Ⅱ HER2-positive Breast Cancer/SUN Yan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（12）： -119

[Abstract] Objective： To study the effect and survival prognosis of neoadjuvant chemotherapy with Docetaxel combined with Carboplatin and Trastuzumab in patients with stage Ⅰ， Ⅱ HER2-positive breast cancer. Method： A total of 113 patients admitted to the Jiamusi Central Hospital from January 2017 to January 2019 were selected， they were randomly divided into study group （n=56） and control group （n=56） according to random number table method. The control group received Docetaxel combined with Carboplatin neoadjuvant chemotherapy， while the study group received Trastuzumab on the basis of the control group. Efficacy， HER2 negative expression， incidence of toxic and side reactions， and serum tumor-related inflammation indicators [interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8 （IL-8） and interleukin-1 β （IL-1β）] were compared between two groups. Result： The total effective rate and disease control rate in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After chemotherapy， the negative HER2 expression rate in the study group was higher than that in the control group， while the strong HER2 positive expression rate was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of nausea and vomiting， bone marrow suppression， cardiotoxicity and liver function damage between two groups （P>0.05）. After chemotherapy， the levels of serum IL-6， IL-8 and IL-1β in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Neoadjuvant chemotherapy with Docetaxel combined with Carboplatin and Trastuzumab has significant efficacy in patients with stage Ⅰ， Ⅱ HER2-positive breast cancer， which can effectively down-regulate the levels of tumor associated inflammatory factors.

[Key words] Breast cancer Human epidermal growth factor receptor 2 Docetaxel Carboplatin Trastuzumab

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.12.029

目前，臨床上針對HER2陽性乳腺癌的治療以手術(shù)為主，放化療為輔[1-3]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，分子靶向治療開始受到廣泛關(guān)注，并逐漸應(yīng)用到腫瘤的臨床治療中。其中曲妥珠單抗作為一種靶向治療藥物，具有靶向性好及副作用較小等優(yōu)勢，應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌患者中可能獲得較為理想的效果[4]。鑒于此，本文通過研究多西他賽聯(lián)合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療對Ⅰ、Ⅱ期HER2陽性乳腺癌患者的療效及生存預(yù)后的影響，旨在為臨床治療提供方案支持，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年1月佳木斯市中心醫(yī)院收治的113例乳腺癌患者。納入標準：（1）均經(jīng)病理活檢確診為乳腺癌;（2）均經(jīng)免疫組化與熒光原位雜交技術(shù)證實HER2陽性[5];（3）均為首次發(fā)病;（4）均為成年女性;（5）均未出現(xiàn)癌細胞轉(zhuǎn)移。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤;（2）入組前接受過相關(guān)抗腫瘤治療;（3）肝、腎等臟器發(fā)生嚴重病變;（4）合并嚴重感染性疾病或自身免疫性疾病;（5）妊娠期或哺乳期女性;（6）合并意識障礙或精神疾病。按照隨機數(shù)字表法將患者分為研究組（n=56）和對照組（n=57）。入組人員均于同意書上簽名，醫(yī)院倫理委員會已核準。

1.2 方法 所有入組人員均實施常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括營養(yǎng)支持及保肝等。對照組實施多西他賽聯(lián)合卡鉑新輔助化療，即第1天給予多西他賽（生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093092，規(guī)格：0.5 mL∶20 mg）75 mg/m2靜脈滴注;第1天給予卡鉑（生產(chǎn)廠家：楊子江藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H20044616，規(guī)格：100 mg），劑量為150 mg/m2，靜脈滴注;21 d為一個周期，連續(xù)治療6個周期。研究組則在對照組的基礎(chǔ)上增用曲妥珠單抗（生產(chǎn)廠家：美國基因科技公司，批準文號：注冊證號S20060026，規(guī)格：20 mL︰440 mg），首次劑量為8 mg/kg，靜脈滴注，化療第一天使用，隨后調(diào)整劑量為6 mg/kg。連續(xù)治療6個周期?；熃Y(jié)束后所有患者均根據(jù)具體病情開展乳腺癌改良根治術(shù)治療。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組化療后的效果。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，且無新病灶產(chǎn)生;部分緩解（PR）：腫瘤病灶的直徑小于基線≥30%;穩(wěn)定（SD）：不符合CR、PR及進展;進展（PD）：腫瘤病灶的直徑和增大>20%或產(chǎn)生新病灶[6]?？傆行?CR+PR;疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組化療前后HER2陰性表達情況。以免疫組化法完成HER2表達情況的測定，無著色或有不完整胞膜染色即為陰性;有超過10%的癌細胞成像微弱、不完整細胞膜著色即為弱陽性;超過10%癌細胞成像弱至中度完整細胞膜著色即為陽性;超過10%癌細胞成像清晰、完整細胞膜著色即為強陽性[7-8]。（3）比較兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、骨髓抑制、心臟毒性、肝功能損害。（4）比較兩組化療前后血清腫瘤相關(guān)炎癥指標水平。包括白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）及白細胞介素-1β（IL-1β），采集所有受試者晨起空腹靜脈血3 mL，離心獲取血清后以酶聯(lián)免疫吸附法完成上述指標的檢測，具體操作以試劑盒說明書為準，相關(guān)試劑盒選用深圳晶美生物科技有限公司產(chǎn)品。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組年齡32～69歲，平均（43.22±6.29）歲;體重指數(shù)19～32 kg/m2，平均（23.15±1.66）kg/m2;TNM腫瘤分期：Ⅰ期21例，Ⅱ期35例。對照組年齡33～71歲，平均（43.34±6.32）歲;體重指數(shù)19～32 kg/m2，平均（23.20±1.68）kg/m2;TNM腫瘤分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期37例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 研究組總有效率及疾病控制率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=6.921、7.424，P<0.05），見表1。

2.3 兩組HER2表達情況比較 化療前，兩組HER2表達情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;化療后，研究組HER2陰性表達率高于對照組，而HER2強陽性表達率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組惡心嘔吐、骨髓抑制、心臟毒性、肝功能損害發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.5 兩組腫瘤相關(guān)炎癥因子水平比較 化療前，兩組IL-6、IL-8及IL-1β水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;化療后，研究組血清IL-6、IL-8及IL-1β水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

新輔助化療的本質(zhì)即“術(shù)前化療”，主要是指在實施全身化療之后再開展乳腺癌根治術(shù)治療，從而降低腫瘤細胞活力及播散，可促進微小病灶的消除，在降低臨床分期、抑制術(shù)后轉(zhuǎn)移及提高抗癌效果等方面展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[9-10]。其中卡鉑屬于非特異性抗腫瘤藥物之一，主要是通過和DNA的結(jié)合損壞DNA復(fù)制合成，進一步發(fā)揮殺傷生長期癌細胞的作用，具有抗腫瘤活性強及不良反應(yīng)較少等優(yōu)勢，目前已在乳腺癌的治療中得以廣泛應(yīng)用。多西他賽屬于紫杉類抗腫瘤藥物之一，主要是直接作用在微管蛋白之上，促進穩(wěn)定的游離小管形成，進一步破壞癌細胞有絲分裂，發(fā)揮抗腫瘤作用，且具有較好地防止耐藥的作用。然而，多西他賽聯(lián)合卡鉑的新輔助化療效果并不十分理想，尋找一種更為安全有效的新輔助化療方案具有極其重要的意義。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組總有效率及疾病控制率均高于對照組（P<0.05）。這在李芳芳等[11]的研究報道中得以佐證，多西他賽聯(lián)合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌患者中的總有效率及疾病控制率分別為87.50%、92.86%，高于多西他賽聯(lián)合卡鉑方案的66.67%、73.68%?？紤]原因，曲妥珠單抗屬于HER2單克隆抗體，可有效抑制腫瘤細胞的生長及增殖，在和多西他賽、卡鉑聯(lián)用時可發(fā)揮一定的協(xié)同作用，促進腫瘤細胞的凋亡，從而提高臨床治療療效。然而，郭瓊等[12]、王慧等[13]、Hassett等[14]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受多西他賽聯(lián)合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療的HER2陽性乳腺癌患者近期總有效率僅18.5%，顯著低于本研究結(jié)果。而導(dǎo)致上述差異發(fā)生的主要原因可能和兩項研究納入對象的TNM分期、年齡跨度不同有關(guān)[15-17]。此外，研究組化療后HER2陰性表達率高于對照組，而HER2強陽性表達率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。究其原因，曲妥珠單抗的作用靶點為HER2細胞外部位，可特異性阻斷PTK超家族和HER2受體的結(jié)合，進一步導(dǎo)致HER2濃度的降低，抑制信號通路傳導(dǎo)，并以此起到抗腫瘤的功效[18-20]。本文結(jié)果還顯示了研究組化療后血清IL-6、IL-8及IL-1β水平均低于對照組（P<0.05）。其中主要原因可能和研究組治療方案有效緩解機體內(nèi)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合卡鉑及曲妥珠單抗新輔助化療應(yīng)用于Ⅰ、Ⅱ期HER2陽性乳腺癌患者中可獲得較為理想的效果，有助于減輕機體炎癥反應(yīng)。

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（收稿日期：2021-11-12）

①黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院 黑龍江 佳木斯 154002

通信作者：孫巖