關(guān)于《藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序（試行）》下的解讀

劉嶺?尚明彩?周曉娜?顏雁

摘要：本文介紹了《藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序（試行）》實(shí)施后，按照研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素劃分風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，現(xiàn)場(chǎng)核查基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行確立;按照產(chǎn)品分類(lèi)，進(jìn)行的注冊(cè)檢驗(yàn)分類(lèi)及流程本文對(duì)研發(fā)生產(chǎn)主體在日常運(yùn)行過(guò)程中質(zhì)量管理方面進(jìn)行深度思考。藥品研發(fā)數(shù)據(jù)是藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控的重要證據(jù)，是藥品注冊(cè)核查的主要內(nèi)容。

關(guān)鍵詞：現(xiàn)場(chǎng)核查? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 注冊(cè)檢驗(yàn) 真實(shí)可靠

【中圖分類(lèi)號(hào)】 F763 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）08--02

ABSTRACT Objective： This paper introduces that after the implementation of “Drug Registration Verification and Inspection Start Procedure （Trial）”， risk levels are divided according to the compliance factors of r&d and production subjects. This paper gives in-depth consideration to the quality management of R&D and production subjects in their daily operation.? Drug development data is an important evidence of drug safety， effectiveness and quality control， and is the main content of drug registration verification.

KEY WORDS ：on-site verification? risk assessment Through registration true and cerdible

背景：2021年12月20日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心）發(fā)布《藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序（試行）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《程序》），自2022年1月1日起實(shí)施。該《程序》是對(duì)《藥品注冊(cè)管理辦法》（2020年7月1日實(shí)施）的具體落實(shí)，詳細(xì)規(guī)范了藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作內(nèi)容，確立了“基于風(fēng)險(xiǎn)”的注冊(cè)核查啟動(dòng)模式，對(duì)藥品注冊(cè)核查與注冊(cè)檢驗(yàn)啟動(dòng)的原則、程序、時(shí)限和要求進(jìn)行了規(guī)定[1]。

一、藥品注冊(cè)核查啟動(dòng)工作模式的發(fā)展歷程

自2007年至2022年，歷經(jīng)15年，從最初的“逢審必查”到如今的確立“基于風(fēng)險(xiǎn)”啟動(dòng)審查，是對(duì)藥品注冊(cè)工作核查工作提出了更高的要求，對(duì)藥品質(zhì)量提出更嚴(yán)格要求，對(duì)藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系提出了更為直接的要求，總體縮短了藥品上市審評(píng)審批的總時(shí)限，有利于提升中國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)的整體水平和健康有序發(fā)展。

二、新版藥品注冊(cè)核查與注冊(cè)檢驗(yàn)解析

1.注冊(cè)核查與注冊(cè)檢驗(yàn)的原則

審評(píng)中心根據(jù)已受理申報(bào)資料中的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展注冊(cè)核查與注冊(cè)檢驗(yàn)。當(dāng)生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)核準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)按照核準(zhǔn)的進(jìn)行核查。并且要求藥品研發(fā)或生產(chǎn)企業(yè)的申報(bào)資料與實(shí)際研制、生產(chǎn)的工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保持一致，這是基本原則。

1.1注冊(cè)核查發(fā)起：根據(jù)藥品的創(chuàng)新程度或變更情況、藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)既往接受檢結(jié)果情況，審評(píng)中心基于風(fēng)險(xiǎn)的角度決定是否啟動(dòng)注冊(cè)核查。一旦啟動(dòng)核查的，生產(chǎn)企業(yè)的GMP合規(guī)性也是現(xiàn)場(chǎng)檢查的重要組成部分。首先，重點(diǎn)檢查的是對(duì)申報(bào)資料與實(shí)際研制、生產(chǎn)的工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否一致。第二，檢查是否基于申報(bào)的資料或生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量程序文件，并按照已建立的程序文件執(zhí)行。第三，檢查數(shù)據(jù)與記錄的及時(shí)、準(zhǔn)確、真實(shí)、完整、可追溯性。

1.2注冊(cè)檢驗(yàn)發(fā)起：

①對(duì)于需要注冊(cè)檢驗(yàn)的上市許可申請(qǐng)情形，申請(qǐng)人在受理前未提出藥品前置注冊(cè)檢驗(yàn)的，應(yīng)在受理時(shí)向申請(qǐng)人開(kāi)具注冊(cè)檢驗(yàn)通知書(shū)，并告知藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

②對(duì)于上市后變更的補(bǔ)充申請(qǐng)情形，如果需要注冊(cè)檢驗(yàn)的，原則上在受理時(shí)開(kāi)具注冊(cè)檢驗(yàn)通知書(shū)，特殊情形除外。

③對(duì)于審評(píng)過(guò)程中基于風(fēng)險(xiǎn)提出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)單項(xiàng)或部分項(xiàng)目復(fù)核的藥品注冊(cè)申請(qǐng)情形，需向申請(qǐng)人開(kāi)具藥品檢驗(yàn)通知書(shū)，并告知相應(yīng)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

關(guān)于注冊(cè)檢驗(yàn)檢驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注與日常監(jiān)督檢驗(yàn)或者委托檢驗(yàn)有明顯區(qū)別，區(qū)別點(diǎn)在于注冊(cè)檢驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目設(shè)置是否合理全面，建立的檢驗(yàn)方法是否可行，特別是項(xiàng)目的限度是否能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量，是否注冊(cè)關(guān)聯(lián)藥典標(biāo)準(zhǔn)等，實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室重現(xiàn)和審核，并得出結(jié)論。

2.注冊(cè)核查風(fēng)險(xiǎn)因素分析

藥品審評(píng)中心基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定是否啟動(dòng)藥品注冊(cè)核查與注冊(cè)檢驗(yàn)。風(fēng)險(xiǎn)因素從藥品的品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體的合規(guī)因素進(jìn)行評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判定原則為：風(fēng)險(xiǎn)就高原則、動(dòng)態(tài)調(diào)整原則、二輪評(píng)估形成閉環(huán)監(jiān)管。

品種因素考慮的方向有：（一）藥品上市許可申請(qǐng)：藥物研發(fā)的創(chuàng)新程度（新藥）、藥品類(lèi)型（化學(xué)藥、生物制品、中藥復(fù)方制劑和中藥注射劑）、生產(chǎn)工藝（新技術(shù)）和設(shè)施（特殊品種如疫苗和血液制品及細(xì)胞治療品種）等。（二）涉及藥品生產(chǎn)過(guò)程中處方工藝或生產(chǎn)批量重大變更，或者新增臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等的補(bǔ)充申請(qǐng);（三）其他需要啟動(dòng)注冊(cè)核查的藥品注冊(cè)申請(qǐng)。

對(duì)以上因素進(jìn)行歸納，發(fā)現(xiàn)審評(píng)中心對(duì)于藥品的安全性、創(chuàng)新程度、重大變更、用途作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的主要要素進(jìn)行劃分高、中、低三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)情形。

《程序》明確要求對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)注冊(cè)核查，對(duì)其他風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)按比例隨機(jī)啟動(dòng)注冊(cè)核查。風(fēng)險(xiǎn)定級(jí)時(shí)，對(duì)品種因素和研發(fā)生產(chǎn)合規(guī)因素綜合考慮，兩者取高一階為最終風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。對(duì)于藥品注冊(cè)申請(qǐng)所涉及的輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)企業(yè)、供應(yīng)商或者其他受托機(jī)構(gòu)。必要時(shí)，可在啟動(dòng)注冊(cè)核查時(shí)一并啟動(dòng)延伸檢查。這里的延伸檢查方向有：參與藥學(xué)研制、藥理毒理學(xué)研究、臨床試驗(yàn)以及生產(chǎn)制造的相關(guān)單位和機(jī)構(gòu)，例如藥品研發(fā)與檢測(cè)第三方機(jī)構(gòu)等。

藥審中心確定啟動(dòng)核查的，通知藥品核查中心實(shí)施核查，并告知申請(qǐng)人，涉及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查的要通知各地省局是否進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。值得一提的是，之前已通過(guò)藥品GMP符合性檢查的，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定是否開(kāi)展上市前的GMP合規(guī)性檢查，充分考慮有關(guān)藥品上市的各種情形，為加快藥品上市做了充分的評(píng)估。

研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素重點(diǎn)關(guān)注重大不合規(guī)問(wèn)題，其中，法規(guī)符合性為基本要求、數(shù)據(jù)真實(shí)性、可靠性和完整性是藥品注冊(cè)核查的主要內(nèi)容。在審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料真實(shí)性存疑或者有明確線(xiàn)索舉報(bào)等情形，需要現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)的，對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)啟動(dòng)有因檢查，例如穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果存在時(shí)間邏輯問(wèn)題時(shí)、質(zhì)量指標(biāo)趨勢(shì)分析波動(dòng)異常時(shí)，譜圖積分異常時(shí)，數(shù)據(jù)追溯不一致時(shí)，或者經(jīng)舉報(bào)時(shí)。對(duì)研發(fā)生產(chǎn)主體注冊(cè)核查被發(fā)現(xiàn)其存在真實(shí)性存疑、一致性或嚴(yán)重?cái)?shù)據(jù)可靠性問(wèn)題的，對(duì)該主體涉及的其他在審的藥品注冊(cè)申請(qǐng)啟動(dòng)有因檢查。例如，國(guó)家總局《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù) 據(jù)自查核查工作的公告》（2015 年第 117 號(hào)）[4]明確提出自查的內(nèi)容包括“（一）核對(duì)鎖定的數(shù)據(jù)庫(kù)與原始數(shù)據(jù)一致性，統(tǒng)計(jì)分析以及總結(jié)報(bào)告數(shù)據(jù)與原始記錄及數(shù)據(jù)庫(kù)的一致性;數(shù)據(jù)鎖定后是否有修改以及修改說(shuō)明等。（二）測(cè)試儀器（如 HPLC、GC、LC-MS/MS、ICP-MS）等主要的試驗(yàn)儀器設(shè)備運(yùn)行和維護(hù)、數(shù)據(jù)管理軟件稽查模塊的安裝及其運(yùn)行等”。

合規(guī)因素導(dǎo)致的高風(fēng)險(xiǎn)，若連續(xù)3次注冊(cè)核查未發(fā)現(xiàn)重大不合規(guī)問(wèn)題可降級(jí)為中風(fēng)險(xiǎn)。但當(dāng)有涉及到真實(shí)性、收受回扣等不正當(dāng)利益的情形發(fā)生時(shí)，一經(jīng)查實(shí)，即日起5年內(nèi)保持高風(fēng)險(xiǎn)不做調(diào)整，是重點(diǎn)檢查監(jiān)督對(duì)象，這就要求持有藥品注冊(cè)批件的企業(yè)，在日常生產(chǎn)、質(zhì)量管理體系、質(zhì)量保證、質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)等方面，嚴(yán)格按照注冊(cè)要求制定相應(yīng)的質(zhì)量體系文件，并嚴(yán)格執(zhí)行與記錄。同理，合規(guī)因素導(dǎo)致的中風(fēng)險(xiǎn)，連續(xù)2次核查未發(fā)現(xiàn)重大不合規(guī)問(wèn)題，降級(jí)為低風(fēng)險(xiǎn)，其中涉及利益相關(guān)方的不降級(jí)，例如當(dāng)有委托檢驗(yàn)、委托生產(chǎn)等情形時(shí)，應(yīng)首先考慮是否有利益關(guān)聯(lián)，應(yīng)避免發(fā)生此類(lèi)情形的出現(xiàn)。研發(fā)生產(chǎn)主體既往發(fā)現(xiàn)過(guò)重大不合規(guī)問(wèn)題，后續(xù)檢查仍有相關(guān)問(wèn)題的，升級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn);在不合規(guī)問(wèn)題整改不徹底，不認(rèn)可的情形也在評(píng)估范圍內(nèi)。在相關(guān)單位檢查完成出具檢查結(jié)論后，企業(yè)應(yīng)當(dāng)就出具的不符合項(xiàng)立即成立質(zhì)量改進(jìn)小組，對(duì)不符合問(wèn)題進(jìn)行分析經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，制定糾正預(yù)防措施，并盡快完成，形成整改報(bào)告，在規(guī)定的實(shí)現(xiàn)內(nèi)遞交至相關(guān)部門(mén)。下次核查時(shí)，上一次的整改報(bào)告及整改內(nèi)容的核實(shí)是必查內(nèi)容，且會(huì)對(duì)上次的整改內(nèi)容出具結(jié)論。對(duì)企業(yè)的整理合規(guī)性有最直觀(guān)的評(píng)價(jià)，是后續(xù)核查頻次、核查力度的重要依據(jù)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

通常情況下，現(xiàn)場(chǎng)核查以確證性臨床試驗(yàn)、生物等效性研究等藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)批次為起點(diǎn)，到商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批次前為止，重點(diǎn)包括確證性臨床試驗(yàn)批次/生物等效性研究批次等藥物臨床試驗(yàn)批次、技術(shù)轉(zhuǎn)移批次、申報(bào)資料所涉及的穩(wěn)定性試驗(yàn)批次等影響藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵批次，對(duì)數(shù)據(jù)真實(shí)性、完整性進(jìn)行核查，確證申報(bào)資料的準(zhǔn)確性，生物等效性，安全性，有效性。必要時(shí)，可前溯至研究立項(xiàng)、處方篩選、工藝優(yōu)化等研究?jī)?nèi)容[5]。

3.注冊(cè)檢驗(yàn)工作分析

藥品檢驗(yàn)工作程序包括對(duì)注冊(cè)檢驗(yàn)情形進(jìn)行分類(lèi)，對(duì)啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)的節(jié)點(diǎn)進(jìn)行控制，并對(duì)注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)提供的樣品進(jìn)行明確規(guī)定，總結(jié)如下：

三、結(jié)語(yǔ)

隨著新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》的正式實(shí)施，藥品審評(píng)中心聯(lián)合藥品審核查驗(yàn)中心、藥品檢定研究院對(duì)注冊(cè)核查與注冊(cè)檢驗(yàn)出臺(tái)的工作程序，是確認(rèn)申報(bào)注冊(cè)藥品研究資料真實(shí)性、保障藥品上市后質(zhì)量安全性的重要憑證，提高藥品研發(fā)生產(chǎn)機(jī)構(gòu)自我質(zhì)量意識(shí)、規(guī)范操作提出了意見(jiàn)與建議。目前，企業(yè)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)核查范圍與內(nèi)容缺乏理解，該程序給研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)指出了明確的方向，可加快企業(yè)自查自糾，為提高藥品質(zhì)量與安全性增加了保障，明確了從源頭上控制藥品上市后的質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)百姓用藥安全從源頭上提供有力保障。

參考文獻(xiàn)：

[1] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.《藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序（試行）》，（2021年第54號(hào)）

[2] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.《藥品注冊(cè)管理辦法》，（局令第28號(hào)）

[3] 國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局. 《藥品注冊(cè)管理辦法》，（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27號(hào)）

[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 . 關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn) 數(shù) 據(jù) 自 查 核 查 工 作 的 公 告 [EB/OL].（2015-07-22） [2015-11-05]. http： //www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/ 124800.html.

[5] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心.《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)）（試行）》，（局令第28號(hào)）

第一作者簡(jiǎn)介：劉嶺（1981-），女，漢族，山東濟(jì)南人，本科，藥學(xué)事業(yè)部，質(zhì)量負(fù)責(zé)人，執(zhí)業(yè)藥師

通訊作者簡(jiǎn)介：尚明彩（1986-），女，漢族，山東濟(jì)南人，本科，藥學(xué)事業(yè)部 質(zhì)量科，執(zhí)業(yè)藥師