上海藥物所等發(fā)現(xiàn)降膽固醇和甘油三酯候選藥物

4月14日，中國科學(xué)院上海藥物研究所柳紅課題組和黃河課題組合作，在Cell Metabolism上，發(fā)表了題為“Identification and evaluation of a lipid-lowering small compound in preclinical models and in a Phase I trial”的論文，在發(fā)現(xiàn)降血脂候選藥物并開展作用機(jī)制和新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)研究方面取得重要進(jìn)展。

心血管疾病危害健康，高膽固醇引起的血脂異常是導(dǎo)致心血管疾病死亡的重大風(fēng)險(xiǎn)之一。他汀類藥物是高血脂的一線治療藥物，但存在他汀不耐受或他汀降脂效果不佳等臨床缺陷。因此，開發(fā)高效安全的高血脂治療藥物具有重要的研究意義。

▲DC371739作用機(jī)制示意圖

前期，柳紅課題組、王逸平課題組與蔣華良課題組合作，通過多輪結(jié)構(gòu)改造和成藥性優(yōu)化，開發(fā)出具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的降脂候選藥物DC371739（一類新藥）。候選藥物DC371739可劑量依賴地降低金黃地鼠血清中TC、LDL-C和TG水平，起效劑量?jī)H為10mg/kg；在自發(fā)性高血脂恒河猴動(dòng)物模型中，DC371739可劑量依賴地降低血清中TC和LDL-C水平，起效劑量?jī)H為3mg/kg?；贒C371739良好的體內(nèi)外降脂作用和優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特性和安全性，該項(xiàng)目于2020年7月獲得臨床批件。2020年9月入組首例病人，開展I期臨床研究。I期臨床研究結(jié)果表明，DC371739在健康受試者和高血脂患者體內(nèi)均具有良好的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。高血脂患者臨床研究結(jié)果表明，DC371739口服給予40mg劑量組可降低高血脂患者體內(nèi)的TC和LDL-C水平。

柳紅課題組和黃河課題組開展了候選藥物DC371739的降脂作用機(jī)制研究。研究表明，候選藥物DC371739與天然產(chǎn)物小檗堿、單克隆抗體類PCSK9抑制劑的作用機(jī)制不同，不直接作用于PCSK9，對(duì)LDLR的mRNA也無影響，而是通過抑制轉(zhuǎn)錄因子HNF-1α，劑量依賴地降低PCSK9和ANGPTL3的mRNA水平。研究設(shè)計(jì)化學(xué)探針和定點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)，明確了DC371739與HNF-1α的結(jié)合位點(diǎn)和作用模式。DC371739通過與HNF-1α結(jié)合抑制其轉(zhuǎn)錄功能，降低PCSK9和ANGPTL3的轉(zhuǎn)錄水平，下調(diào)PCSK9蛋白和ANGPTL3蛋白表達(dá)，進(jìn)而增加LDLR蛋白表達(dá)和LPL活性，促進(jìn)循環(huán)中LDL-C和TG的清除，從而發(fā)揮降脂作用。

他汀類藥物在臨床使用過程中會(huì)增加PCSK9蛋白表達(dá)影響其降脂活性?；贒C371739獨(dú)特的降脂作用機(jī)制，研究設(shè)計(jì)了DC371739與阿托伐他汀鈣進(jìn)行聯(lián)合用藥的治療方案。研究顯示，候選藥物DC371739可下調(diào)由阿托伐他汀鈣誘導(dǎo)增加的HepG2細(xì)胞中PCSK9蛋白表達(dá)，進(jìn)一步增加LDLR蛋白表達(dá)水平。DC371739與阿托伐他汀鈣聯(lián)合用藥，可進(jìn)一步降低高血脂大鼠的TC、TG和LDL-C水平。研究首次發(fā)現(xiàn)了高血脂治療潛在新靶標(biāo)HNF-1α，揭示了降脂候選藥物DC371739獨(dú)特的作用新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了其臨床療效監(jiān)控生物標(biāo)志物PCSK9和ANGPTL3，為高血脂癥個(gè)性化臨床研究奠定基礎(chǔ)。此外，研究根據(jù)其獨(dú)特的降脂作用機(jī)制提出DC371739與阿托伐他汀鈣聯(lián)合用藥方案，為他汀不耐受或他汀治療效果不佳的患者提供了治療的潛在新策略。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金、臨港實(shí)驗(yàn)室重點(diǎn)項(xiàng)目、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等的支持。南京中醫(yī)藥大學(xué)科研人員參與研究。

（上海藥物研究所）