超聲內(nèi)鏡聯(lián)合三種血清腫瘤標(biāo)志物診斷胰腺癌的價值分析

方兵亮 趙鳳慶 陶亮 陳林俊

胰腺癌是世界上最致命的惡性腫瘤之一。2020年，美國胰腺癌男性與女性的新發(fā)病例分別位居第10位和第9位，占癌癥相關(guān)死亡總?cè)藬?shù)的8%［1］，我國的胰腺癌發(fā)病率亦呈現(xiàn)快速上升趨勢。胰腺癌患者的5年生存率僅為8%～9%［2］，根治性手術(shù)治療是延長生存期的有效手段，而且早期手術(shù)的效果比較理想，可見早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是降低胰腺癌患者死亡率以及提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵［3-4］。超聲內(nèi)鏡（Endoscopic ultrasonography，EUS）診斷小胰腺癌的價值明顯強(qiáng)于CT及MRI［5］。腫瘤標(biāo)志物在胰腺癌的早期診斷上更具前瞻性和敏感性，多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測有助于提高診斷準(zhǔn)確率［6-8］，但在實(shí)際應(yīng)用中仍不能滿足臨床需求。本研究旨在探討EUS聯(lián)合CA19-9、CA125、CEA診斷胰腺癌的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月至2014年5月浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科收治的胰腺腫瘤患者134例，收集患者的年齡、性別、臨床表現(xiàn)、首發(fā)癥狀、血清腫瘤標(biāo)志物（CA19-9、CA125、CEA）數(shù)據(jù)、EUS檢查結(jié)果（含F(xiàn)NA檢查結(jié)果）、影像學(xué)檢查結(jié)果（B超、CT、MRCP和MRI等）、病理結(jié)果、治療方式、腫瘤部位等資料。其中，胰腺癌89例，設(shè)為胰腺癌組；非胰腺癌45例，設(shè)為非胰腺癌組。胰腺癌組，男61例、女28例；年齡21～85（60.40±11.13）歲；腫瘤位置，胰頭癌46例、胰頸癌1例、胰體癌4例、胰體尾癌18例、胰尾癌20例；TNM分期，ⅠA期11例、ⅠB期17例、ⅡA期12例、ⅡB期19例、Ⅲ期22例、Ⅳ期8例。非胰腺癌組，男29例、女16例；年齡38～82（59.88±9.87）歲；胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤14例，漿液性囊腺瘤4例，實(shí)性假乳頭狀瘤4例，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤15例，異位副脾組織1例、黏液性囊腺瘤3例、黏液性囊腺癌3例、胰腺肉瘤樣變1例。另選取同期來浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院進(jìn)行健康體檢者22例，作為對照組，其中男16例、女6例，年齡32～80（62.79±8.44）歲，并收集其血清腫瘤標(biāo)志物（CA19-9、CA125、CEA）數(shù)據(jù)。三組的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 檢查方法 （1）EUS檢查：禁食12 h，取平臥位，采用Olympus公司En-M20型超聲內(nèi)鏡，探頭頻率7.5～12.0 MHz，采用水囊法于十二指腸乳頭下方探查胰頭，采用脫氣水浸沒法于胃體后壁探查胰體尾部，全方面探查胰腺及其毗鄰結(jié)構(gòu)，對可疑部位進(jìn)行頻率變換和放大圖形手法進(jìn)行比較顯示。條件許可的病例，在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下選擇合適位置，避開病變周圍血管，對胰腺病變行細(xì)針穿刺負(fù)壓吸取組織條，涂片送細(xì)胞學(xué)檢查。檢查操作由具有5年以上診斷經(jīng)驗(yàn)的超聲內(nèi)鏡醫(yī)生完成。胰腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：胰腺內(nèi)低回聲占位性病變，界限不清，瘤內(nèi)偶見鈣化灶，胰尾部胰管擴(kuò)張，肝門部、胰周淋巴結(jié)腫大。（2）腫瘤標(biāo)志物檢測：取受試者空腹靜脈血3 mL，離心分離血清，-20℃冰箱保存待檢。CA19-9、CA125和CEA均采用化學(xué)發(fā)光法檢測，使用Roche公司生產(chǎn)的Cobas 601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑測定。陽性參考值：CA19-9≥37 U/mL，CA125≥35 U/mL，CEA≥5 ng/mL。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組的血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA125、CEA水平，比較胰腺癌組、非胰腺癌組術(shù)前EUS和術(shù)后最終病理診斷結(jié)果，分析三種血清腫瘤標(biāo)志物診斷胰腺癌的價值，尤其是EUS聯(lián)合三種血清腫瘤標(biāo)志物診斷胰腺癌的價值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以 ［M（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；繪制ROC曲線分析診斷效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 胰腺癌組血清CA19-9、CA125、CEA水平均明顯高于非胰腺癌組和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 三組的血清三種腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2 血清標(biāo)志物在胰腺癌組和非胰腺癌組中的敏感度比較 血清CA19-9、CA125的組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），血清CEA組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.139）。見表3。

表3 血清標(biāo)志物在胰腺癌組和非胰腺癌組中的敏感度比較 ［n（%）］

2.3 EUS鑒別診斷胰腺良、惡性病變的效能評價 134例行EUS檢查的病例中，87例行FNA，占64.93%。在行FNA的87例病例中，19例未能取得與術(shù)后病理一致的細(xì)胞學(xué)診斷（包含吸取的標(biāo)本過少、涂片質(zhì)量差），F(xiàn)NA細(xì)胞學(xué)檢查的敏感度為78.16%。89例病理診斷為胰腺癌患者EUS診斷出80例，敏感度為89.89%，特異度53.33%，EUS對胰腺癌的診斷結(jié)果與病理結(jié)果具有一般一致性（kapp值0.463，P＜0.001）。見表4。

表4 EUS診斷結(jié)果與病理結(jié)果比較

2.4 單項(xiàng)及聯(lián)合檢測診斷胰腺癌的價值及其與病理結(jié)果診斷一致性分析 EUS診斷胰腺癌的敏感度（89.89%）較高，但特異度（53.33%）較低。三種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測可以在不降低敏感度（89.89%）的前提下提高特異度（88.89%）、陽性預(yù)測值（94.12%）和陰性預(yù)測值（81.63%）。聯(lián)合檢測對胰腺癌的診斷結(jié)果與病理結(jié)果具有較好的一致性（kappa值0.771，P＜0.001）。見表5-6和圖1。

表5 單項(xiàng)及聯(lián)合檢測診斷胰腺癌的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值

表6 聯(lián)合檢測診斷結(jié)果與病理結(jié)果比較

圖1 單項(xiàng)及聯(lián)合檢測胰腺癌的ROC及AUC值比較

3 討論

流行病資料顯示，胰腺癌的國內(nèi)外發(fā)病率均呈現(xiàn)上升且年輕化趨勢［9］，如何提高胰腺癌的早期診斷準(zhǔn)確率是臨床迫切需要解決的難題。影像學(xué)檢查是胰腺癌的常用檢查方法，具有操作簡單、無創(chuàng)傷、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，但胰腺位屬于腹膜后位器官，超聲、CT等常規(guī)影像檢查手段不易探查，且易受腹腔氣體的干擾。EUS探頭體積較小，傳感器與腺體距離較短，頻率7.5～20.0 MHz，能夠獲得更高的空間分辨率。EUS在早期胰腺癌診斷方面極具優(yōu)勢，優(yōu)于增強(qiáng)CT的50%～77%［10］，還能顯示癌腫是否侵犯腹主動脈、門靜脈、脾靜脈等，包括胰腺前方被膜侵犯的程度以及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，能對TNM分期做出準(zhǔn)確診斷。

CA19-9、CA125和CEA是臨床常用的胰腺癌血清腫瘤標(biāo)志物。CA19-9是一類黏液糖蛋白抗原，是目前大部分醫(yī)院胰腺癌早期篩查應(yīng)用最廣泛的血清標(biāo)志物。CAl25是另一種黏蛋白抗原，有研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者的CA125表達(dá)水平高于正常水平。CEA是胎兒胃腸上皮組織、胰腺及肝臟細(xì)胞合成的酸性糖蛋白，在成人胰腺、腸道、卵巢等有少量表達(dá)。由于一種腫瘤能釋放多種腫瘤標(biāo)志物，一種腫瘤標(biāo)志物也能出現(xiàn)在多種腫瘤中，故單一的腫瘤標(biāo)志物檢測在胰腺癌診斷上的局限性較大。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合檢測可以提高胰腺癌的診斷準(zhǔn)確性［11］，本研究結(jié)果亦顯示單項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物檢測診斷胰腺癌的敏感度很低，聯(lián)合檢測可以提高診斷的應(yīng)用價值，但仍不能滿足臨床需求。

EUS等影像學(xué)檢測不能對胰腺腫瘤病例的病變性質(zhì)做出準(zhǔn)確判斷，特異度不高。EUS-FNA是取材定位診斷的首選方法，但由于操作的侵入性和操作者的經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)差異導(dǎo)致其廣泛應(yīng)用還存在分岐。鑒于此，本研究將EUS與CA19-9、CA125、CEA聯(lián)合應(yīng)用于胰腺癌的診斷，敏感度為89.89%，特異度為88.89%，陽性預(yù)測值為94.12%，陰性預(yù)測值為81.63%，結(jié)果表明聯(lián)合檢測在不降低EUS診斷敏感度的前提下，顯著提高了特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。

綜上所述，胰腺癌的臨床診斷應(yīng)首選侵入性小、可廣泛適用的檢測方法和手段，不同的技術(shù)通過互補(bǔ)可以取長補(bǔ)短，比如影像學(xué)檢查聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物檢測可以彌補(bǔ)影像學(xué)診斷的特異度低和腫瘤標(biāo)志物敏感度低的缺陷，更有利于發(fā)揮腫瘤標(biāo)志物對疾病診斷的前瞻性，也能提高診斷的準(zhǔn)確率，使患者獲益更多。EUS聯(lián)合CA19-9、CA125、CEA用更微觀的生化數(shù)據(jù)彌補(bǔ)了宏觀影像的不足，提高了胰腺癌的診斷準(zhǔn)確率，對胰腺癌的診斷和鑒別診斷具有重要指導(dǎo)價值。