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    兒童耐甲氧西林金黃色葡萄球菌分布、毒力流行特征及預(yù)防研究

    2022-11-22 02:31:37陳媛媛柯春海吳軍華
    浙江臨床醫(yī)學(xué) 2022年4期
    關(guān)鍵詞:毒力葡萄球菌感染率

    陳媛媛 柯春海 吳軍華

    金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus,SA)是一種革蘭氏陽性球菌,是兒童臨床感染的常見致病菌。由于葡萄球菌染色體mec基因盒(CSSmec)中攜帶甲氧西林耐藥決定子A(mecA),導(dǎo)致了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA)的產(chǎn)生[1]。目前,MRSA已成為兒童醫(yī)院感染的重要病原菌,可引起皮膚和軟組織化膿性感染、食物中毒、中耳炎、骨髓炎、壞死性肺炎、感染性心內(nèi)膜炎等多種疾病,導(dǎo)致患兒發(fā)病率、病死率的升高。自英國的JEVONS首次發(fā)現(xiàn)MRSA以來,MRSA感染幾乎遍及全球,并且不同地區(qū)的MRSA感染分布存在差異,毒力流行特征也有所不同。本文就兒童MRSA的分布、毒力流行特征及預(yù)防作一綜述。

    1 全球兒童MRSA感染分布

    1.1 國外兒童MRSA感染 國外兒童感染MRSA的區(qū)域差異較為明顯。亞太地區(qū)的人口最大,MRSA感染率相較于其他地區(qū)也是最高的,其中韓國、日本的感染率相對偏高,亞洲某些地區(qū)SA血液感染中MRSA感染最高可達(dá)50%[2]。韓國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),兒童皮膚及軟組織感染(skin and soft tissue infections,SSTI)和骨關(guān)節(jié)感染中MRSA占比29.9%,且SSTI的感染率更高[3]。日本某一獨(dú)特致病性地區(qū)的兒童中有社區(qū)型的MRSA(Community-associated MRSA,CA-MRSA)爆發(fā)的報(bào)道[4]。南非自2006年以來MRSA總體感染率呈下降趨勢[2],但兒童MRSA感染報(bào)道較少。

    歐洲國家的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示,歐洲大陸南部的MRSA流行率高于北部,北歐(荷蘭、挪威、瑞典、丹麥等)MRSA的檢出率<5%,南歐(葡萄牙、西班牙、意大利、希臘等)MRSA的檢出率為25%~50%[2]。其中,瑞典是MRSA患病率較低的國家,但在2012至2016年兒童感染的MRSA卻有上升趨勢,≤1歲的患兒MRSA感染率從77/10萬上升至218/10萬[5]。與歐洲類似,美國兒童MRSA感染率也有上升趨勢,從2002年的6.7/1,000增加到2007年的21.1/1,000[6]。2009至2016年美國猶他州報(bào)道的住院患兒中,侵襲性SA感染率無明顯變化,但MRSA感染率有上升趨勢[7],且女性患兒的感染率高于男性。

    1.2 國內(nèi)兒童MRSA感染 近年來,MRSA全國感染呈現(xiàn)緩慢下降趨勢,但在兒童中的感染率呈上升趨勢, 而國內(nèi)不同地區(qū)兒童MRSA感染檢出率存在明顯差異。華東地區(qū)感染率較高,其中江蘇省南京市兒童醫(yī)院2017至2018年P(guān)ICU患兒送檢的感染標(biāo)本中MRSA占比61.22%[8],而無錫市兒童醫(yī)院2013至2017年血培養(yǎng)中MRSA檢出率僅為28.57%[9]。浙江省寧波市ICU患兒MRSA檢出率高達(dá)37.3%[10],江西兒童MRSA感染檢出率波動(dòng)在40.9%~43.4%[11],華北地區(qū)兒童MRSA感染檢出率波動(dòng)在16.2%~36.6%,其中北京兒童醫(yī)院在2009至2015年兒童MRSA平均檢出率為20.6%[12],河北保定地區(qū)2009至2011年兒童MRSA感染檢出率為28.0%[13],山西大同市2014至2019年急性中耳炎患兒的送檢樣本中MRSA檢出率達(dá)38.5%[14],內(nèi)蒙古包頭市較低為16.2%[15]。上述數(shù)據(jù)表明,華東大部分地區(qū)兒童MRSA感染平均水平略高于華北地區(qū)。其他一些地區(qū),河南省兒童醫(yī)院MRSA感染檢出率為36.6%[16]與寧波相近,廣東省深圳市兒童MRSA檢出率為27.23%[17],2014至2019年廣州市血液腫瘤患兒血培養(yǎng)MRSA感染檢出率達(dá)30.8%[18]。

    1.3 地區(qū)分布差異 全球范圍內(nèi)兒童MRSA分布存在明顯差異,但總體呈上升趨勢,主要是由于各地區(qū)氣候、地理環(huán)境、社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展以及用藥習(xí)慣的不同導(dǎo)致了分布差異[13]。對于樣本來源對象而言,種族、性別、年齡范圍、生活環(huán)境的差異不可避免地導(dǎo)致MRSA檢出率不同,而患者個(gè)人的免疫力強(qiáng)弱、原發(fā)疾病及疾病嚴(yán)重程度均存在差異[15]。有研究表明,血液科、腫瘤科、深靜脈導(dǎo)管置留的患者更容易發(fā)生血流感染,會(huì)增加了MRSA的感染率[19]。而樣本數(shù)量、來源部位的不同和菌株本身毒力流行特征在地區(qū)間的差異也是潛在原因。

    2 MRSA毒力流行特征

    SA具有廣泛的毒力因子庫,依賴于一系列的毒素、粘附劑、免疫調(diào)節(jié)分子和其他毒力決定因素[2]。MRSA也擁有類似的毒力因子庫,主要的毒力基因包括表皮剝脫素(ETs)、中毒性休克綜合征毒素(TSST)、殺白細(xì)胞素(PVL)、葡萄球菌腸毒素(SEA、SEB、SEC、SED、SEE、SEG和SEH、SEI等)、纖維連接蛋白結(jié)合蛋白(FnBPA、FnBPB)、凝集因子(ClfA、ClfB)、膠原蛋白黏附劑(Cna)、溶血素(α、β、γ、δ)等[2,20]。ETs是一種天然存在的絲氨酸蛋白酶,主要引起新生兒和嬰兒的葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征(staphylococcalscaldedskinsyn-drome,SSSS),臨床特征為皮膚表層脫落、干燥、皮膚松弛性大皰及繼發(fā)的細(xì)菌感染[20]。TSST是中毒性休克綜合征致病超抗原之一,通過激活TNF-α、IL-1和IL-2引發(fā)疾病[20]。PVL是一種雙組分成孔毒素,可殺死中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞,從而破壞免疫調(diào)節(jié)作用,主要作用于中性粒細(xì)胞[21]。PVL的活性由S型和F型蛋白兩種分泌蛋白介導(dǎo)。lukS-PV和lukF-PV基因在SA染色體中被發(fā)現(xiàn),并被用于編碼PVL的產(chǎn)生[20]。有研究表明,CM-MRSA毒力的增加也與PVL相關(guān)[2]。葡萄球菌腸毒素作為超抗原毒力基因,主要刺激IL-4和IL-10的表達(dá),并隨后激活TH2細(xì)胞,從而抑制入侵病原體的清除[20]。纖維連接蛋白、凝集因子及膠原蛋白黏附劑能與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合,使細(xì)菌附著在受傷組織上進(jìn)行繁殖,進(jìn)一步損害機(jī)體[2]。溶血素可損傷機(jī)體紅細(xì)胞和血小板,引起小血管平滑肌收縮、痙攣,毛細(xì)血管血流阻滯,引起局部缺血壞死[22]。其中,α-溶血素是引起感染的最主要的因素,由α-溶血素hla基因編碼[23]。

    研究發(fā)現(xiàn),感染MRSA中國兒童臨床分離株中,96.3%菌株攜帶至少一種超抗原基因,前四位為sek、seq、sea和seb,所有菌株均攜帶粘附相關(guān)基因FnBPA、ClfA及葡萄球菌A蛋白(staphylococcal protein A,SPA),并且?guī)缀醵紨y帶溶血素,但PVL不常見[24]。最常見的超抗原基因譜為seb-sek-seq[24],與耿文靜等[25]的研究結(jié)果相同。而且不同年齡段兒童MRSA毒力基因檢出存在差異,新生兒感染MRSA毒力基因檢測攜帶率最高的腸毒素基因?yàn)閟eq、seb[25]。而兒童ICU中檢出率最高的毒力基因是hla,寧波地區(qū)hla檢出率達(dá)97.4%,腸毒素基因中seb檢出率最高[10]。不同感染部位毒力基因檢出率存在差異,皮膚軟組織中SEC、ETA的檢出率最高,眼部感染為SED、ETB,血液中TSST最高,泌尿道感染為SED、SEB,而呼吸道中為SEA[26]。

    3 預(yù)防

    由于抗生素的廣泛使用,SA耐抗生素菌株不斷出現(xiàn)。萬古霉素作為治療MRSA的一線藥物,國內(nèi)雖尚未有耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(vancomycin resistant staphylococcus aureus,VRSA)相關(guān)報(bào)道,但國外已經(jīng)出現(xiàn)VRSA[27]。因此,對MRSA感染的預(yù)防措施顯得尤為重要。

    3.1 定植的預(yù)防 SA可在正常人群中定植,主要的定植部位是鼻前孔,約20%是持續(xù)性金黃色葡萄球菌鼻攜帶者,約30%是間歇性攜帶者[28],并且兒童的持續(xù)攜帶率明顯高于成人,隨著年齡的增長呈下降趨勢。70%新生兒鼻部至少攜帶一種陽性SA,攜帶率從出生后前8周的45%降至出生后6個(gè)月的21%。無癥狀的MRSA定植已經(jīng)成為醫(yī)院內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素[2]。對于無癥狀的MRSA定植者,主動(dòng)篩查及監(jiān)測有助于早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù),比如局部去定植治療來降低MRSA的傳播及感染風(fēng)險(xiǎn),但在去定植治療實(shí)施之前,應(yīng)考慮可能的不良反應(yīng)及評估安全性[2,29]。

    3.2 抗生素合理應(yīng)用 抗生素的濫用對MRSA傳播起著一定的擴(kuò)散作用,臨床對MRSA預(yù)防感染需合理選用抗生素。MRSA局部鼻腔定植者,臨床建議使用莫匹羅星軟膏鼻內(nèi)涂抹,3次/d,5 d為一療程,且推薦聯(lián)合氯己定擦浴去定植[30]。MRSA定植患者合并其他部位感染,需應(yīng)用抗MRSA藥物治療,選用耐藥性較低的抗生素進(jìn)行預(yù)防,同時(shí)進(jìn)行耐藥性檢測[30]。對于存在感染MRSA可能的I類切口圍手術(shù)期患者,推薦使用萬古霉素或去甲萬古霉素預(yù)防[31]。目前,兒童MRSA感染預(yù)防應(yīng)用抗生素的相關(guān)報(bào)道仍較少。

    3.3 MRSA傳播途徑 除自身定植之外,接觸傳播也不容忽視。正常人可通過與感染MRSA的患者、無癥狀攜帶者、被污染物的接觸得以感染,住院患兒可通過接觸醫(yī)護(hù)人員的手及工作服、醫(yī)療用品等獲得感染。手衛(wèi)生被認(rèn)為是降低病原菌感染和傳播最基礎(chǔ)、最經(jīng)濟(jì)的策略[29]。聽診器、體溫表、輸液架等醫(yī)療用品,專人專用或及時(shí)消毒在一定程度上能夠阻斷MRSA傳播[29]。因此,醫(yī)務(wù)人員在進(jìn)行醫(yī)療活動(dòng)時(shí)應(yīng)加強(qiáng)手衛(wèi)生,及時(shí)對醫(yī)療用品進(jìn)行消毒處理,以減少醫(yī)院內(nèi)感染。對感染患者可進(jìn)行隔離,原則上應(yīng)隔離至兩次MRSA培養(yǎng)陰性[29]。對此類患者進(jìn)行護(hù)理時(shí),可穿戴一次性隔離衣及手套,減少與手和衣服相關(guān)的MRSA感染傳播[2]。

    3.4 疫苗預(yù)防 疫苗可以預(yù)防MRSA發(fā)病時(shí)的感染,理想情況下還可以減少SA的定植,從而極大減少抗生素的使用和廣泛感染控制措施的需求[2]。先前開發(fā)的疫苗主要與表面蛋白和多糖(ClfA、SdrG、IsdB、MntC、CP5和CP8)相關(guān),但均未能達(dá)到在人體療效試驗(yàn)中的臨床終點(diǎn)[32]。以針對SA鐵表面相關(guān)黏附因子(IsdB)的V710疫苗為例,針對CP5或CP8的StaphVAX疫苗雖然已經(jīng)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn),但發(fā)現(xiàn)V710疫苗會(huì)提高心胸外科患者術(shù)后死亡率,StaphVAX疫苗在終末期腎病患者的療效與安慰劑無差別,因此已經(jīng)停止進(jìn)一步研發(fā)[33]。最新的疫苗主要靶向SA的毒素,包括4組分類毒素金黃色葡萄球菌疫苗和IBT-V0疫苗,都是多組分類毒素疫苗[32,34]。4組分類毒素金黃色葡萄球菌疫苗由PVL的S和F亞基突變體(LukSmut9和LukFmut1)及Hla的雙突變體(HlaH35L/H48L)組成,該疫苗在恒河猴上已經(jīng)被證明是安全的,并未表現(xiàn)出臨床跡象、體重的減輕以及血液學(xué)或血清化學(xué)參數(shù)的變化[34]。IBT-V0疫苗由Hla、PVL、殺白素AB(LukAB)、TSST-1、SEA、SEB構(gòu)成,I期臨床研究發(fā)現(xiàn)接種該疫苗不僅能保護(hù)小鼠免受原發(fā)性感染,而且顯示出對繼發(fā)性感染有持久療效[32]。靶向分泌性毒素抗原若能被證實(shí)臨床療效性,則可能成為SA疫苗的最新疫苗方法。但上述疫苗還缺乏兒童臨床試驗(yàn)的證據(jù)。

    4 小結(jié)

    通過加強(qiáng)對MRSA耐藥性的監(jiān)測,調(diào)查不同地區(qū)MRSA的分布,了解其毒力流行特征,及早發(fā)現(xiàn)MRSA感染并采取控制措施,對進(jìn)一步防止MRSA流行爆發(fā)具有重要意義。同時(shí),MRSA的預(yù)防仍是目前臨床關(guān)注重點(diǎn),尤其是對相關(guān)疫苗的研制。迄今為止,雖然還沒有SA疫苗批準(zhǔn)上市,但最新的多組分類毒素疫苗已完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性評估,為進(jìn)一步臨床試驗(yàn)提供安全性保障,也為未來更多新型SA疫苗研發(fā)提供了希望。

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