阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果評(píng)價(jià)

沙霞 柳素青 董葉青 李曉娟 游芳

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指連續(xù)至少發(fā)生2次自然流產(chǎn)，此類患者常伴有內(nèi)分泌紊亂、血栓前狀態(tài)［1-3］。血栓前狀態(tài)是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要原因之一，臨床主張對(duì)血栓前狀態(tài)引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)實(shí)施抗血小板、抗凝治療，常用藥物有阿司匹林、低分子肝素鈉等。該文旨在探討小劑量阿司匹林聯(lián)合孕期使用低分子肝素鈉治療血栓前狀態(tài)所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年10月至2021年4月在武義縣第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的血栓前狀態(tài)所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者150例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》［4］中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除因解剖結(jié)構(gòu)異常以及遺傳、免疫、感染、內(nèi)分泌等因素而考慮有血栓前狀態(tài)的患者；年齡25～36歲；患者意識(shí)清醒。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：既往對(duì)低分子肝素鈉、阿司匹林有藥物過敏史；合并糖尿病、嚴(yán)重感染、肝腎功能不全、精神障礙、意識(shí)障礙；近3個(gè)月曾使用促凝、抗凝或血管活性藥物；夫婦一方染色體核型異常；合并子宮畸形、子宮肌瘤、子宮腺肌癥等解剖異常；本次妊娠為異位妊娠、雙胎妊娠、試管妊娠；研究中途失訪。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A組、B組、C組，每組各50例。A組，年齡為25～36（30.54±4.37）歲，既往流產(chǎn)及生化妊娠次數(shù)為2～4（3.08±0.89）次；B組，年齡25～35（30.25±4.58）歲，既往流產(chǎn)及生化妊娠次數(shù)為2～4（2.97±0.92）次；C組，年齡24～36（30.40±4.49）歲，既往流產(chǎn)及生化妊娠次數(shù)為2～4（3.02±0.90）次。三組患者的年齡、既往流產(chǎn)次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均常規(guī)給予葉酸、地屈孕酮、固腎安胎丸等口服。A組在孕期采用低分子肝素鈉（規(guī)格：0.4 mL：4,000 IU/支，賽諾菲制藥有限公司）4,000 IU腹壁皮下注射，1次/d，直至產(chǎn)前1 d。B組在孕前黃體期開始口服阿司匹林（規(guī)格：100 mg/片，拜耳制藥有限公司），1片/次，1次/d，明確妊娠后停藥，孕3個(gè)月后繼續(xù)阿司匹林口服治療至孕36周。C組在B組治療方案的基礎(chǔ)上結(jié)合低分子肝素鈉治療，至產(chǎn)前1 d，給藥方法與A組、B組一致。若有出血傾向、嚴(yán)重肝功能異常、嚴(yán)重過敏反應(yīng)、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)等情況，則需停藥觀察。

1.3 觀察指標(biāo) （1）患者治療前及治療1周后檢測血清β-HCG、雌二醇、孕酮水平，血漿凝血酶時(shí)間（TT）、血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、血小板（PLT）等凝血功能指標(biāo)水平，以及抗體清除率。（2）孕12周子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)（RI）：采用彩色多普勒超聲檢測儀測定。（3）保胎成功率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、癥狀消失時(shí)間以及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后三組的凝血功能指標(biāo)、孕12周RI比較 治療1周后，三組患者孕12周的RI均較治療前顯著降低，而且C組的RI低于A組、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療1周后，三組患者的TT、PT、APTT較治療前均顯著延長（P＜0.001），而且C組的TT、PT、APTT均顯著長于A組、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前后三組患者的血小板計(jì)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療前后三組的凝血功能指標(biāo)及孕12周RI比較（±s）

表1 治療前后三組的凝血功能指標(biāo)及孕12周RI比較（±s）

注：治療前組間兩兩比較，P＞0.05；與治療前比較，#P＜0.05；與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；與C組比較，cP＜0.05

組別 時(shí)間 RI TT（s） PT（s） APTT（s） PLT（×109/L）A組 治療前 0.98±0.25 15.29±0.43 10.16±0.60 0.24±2.01 227.29±64.93治療1周后 0.69±0.18#c15.85±0.46#c10.79±0.63#c33.09±2.26#c192.00±59.82 t值 6.657 6.289 5.120 6.663 1.057 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.311 B組 治療前 0.97±0.26 15.28±0.42 10.17±0.59 30.15±2.04 233.14±59.75治療1周后 0.68±0.20#c15.83±0.47#c10.81±0.62#c33.28±2.30#c232.43±61.36 t值 6.251 6.170 5.288 7.199 0.022 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.983 C組 治療前 0.99±0.24 15.30±0.44 10.18±0.58 30.07±2.09 220.57±38.79治療1周后 0.51±0.16#ab16.82±0.48#ab12.07±0.60#ab37.91±2.42#ab212.00±63.51 t值 11.767 16.506 16.015 17.337 0.305 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.766

2.2 三組的保胎成功率、抗體清除率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、癥狀消失時(shí)間比較 A組的保胎成功率、抗體清除率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率與B組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.065、0.060、0.065、0.051，P=0.799、0.806、0.799、0.822）。C組的保胎成功率、抗體清除率明顯高于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。C組的流產(chǎn)率、早產(chǎn)率明顯低于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。C組的陰道異常流血時(shí)間明顯短于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組的保胎成功率、抗體清除率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、癥狀消失時(shí)間比較

2.3 治療前后三組患者的血β-HCG、性激素指標(biāo)水平比較 治療1周后，三組患者的血β-HCG、雌二醇、孕酮水平均較治療前明顯改善（P＜0.05），且C組的血β-HCG、雌二醇、孕酮水平均明顯高于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后三組患者的血β-HCG、性激素指標(biāo)水平比較（±s）

表3 治療前后三組患者的血β-HCG、性激素指標(biāo)水平比較（±s）

注：治療前組間兩兩比較，P＞0.05。與組內(nèi)治療前比較，#P＜0.05。治療1周后，與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；與C組比較，cP＜0.05

組別 時(shí)間 血β-HCG（mIU/mL） 雌二醇（ng/L） 孕酮（ng/L）A組 治療前 277.33±54.54 162.74±20.21 22.08±2.84治療1周后 5,444.33±588.46#c 197.85±31.67#c 27.59±3.37#c B組 治療前 255.83±65.82 162.20±20.34 22.01±2.86治療1周后 5,270.00±718.01#c 197.03±30.82#c 27.43±3.20#c C組 治療前 280.17±77.11 162.65±20.49 22.15±2.93治療1周后 8,721.83±545.49#ab 241.79±37.58#ab 32.27±3.46#ab

2.4 三組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A組出現(xiàn)1例一過性過敏，1例一過性肝功能異常，經(jīng)過休息3 d肝功能好轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療。B組出現(xiàn)1例血小板減少、1例嘔吐、1例惡心，后2例經(jīng)改變用藥時(shí)間后癥狀好轉(zhuǎn)，血小板減少的患者在停藥1周后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)治療未發(fā)生類似情況。C組出現(xiàn)1例一過性肝功能異常、1例惡心、1例血小板減少、1例一過性過敏反應(yīng)，經(jīng)短暫停藥后均好轉(zhuǎn)，繼續(xù)用藥未再發(fā)生類似情況。三組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.00%、6.00%、8.00%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與多種因素有關(guān)。隨著女性的年齡逐漸增大，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率呈增高趨勢(shì)。多次頻繁流產(chǎn)患者的生育功能往往會(huì)受到嚴(yán)重影響［5-6］，生存質(zhì)量明顯下降［7］，改善妊娠結(jié)局問題尤為突出，尤其是在基層醫(yī)院。臨床研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與血栓前狀態(tài)有關(guān)，血栓前狀態(tài)下患者機(jī)體內(nèi)纖溶與抗凝之間的平衡被打破，導(dǎo)致血液進(jìn)入高凝狀態(tài)，血流阻力明顯增大，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增高，對(duì)胎盤血流灌注造成嚴(yán)重影響，致使胎盤組織攝取的氧氣不足，易因缺氧反應(yīng)而發(fā)生流產(chǎn)［8-9］。因此，臨床上治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可從改變其血栓前狀態(tài)著手。

抗凝治療是解除血栓前狀態(tài)的有效手段，常采用低分子肝素鈉進(jìn)行治療。低分子肝素鈉可作用于凝血因子IIa和凝血因子Xa，對(duì)血小板的活化和聚集進(jìn)行抑制，可有效降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，減小血管內(nèi)血流阻力，解除血液高凝狀態(tài)，促使胎盤組織血供、氧供豐富。而且，低分子肝素主要是由普通肝素經(jīng)化學(xué)裂解、酶催化生成，還可對(duì)抗磷脂抗體活性進(jìn)行抑制，阻斷抗磷脂抗體補(bǔ)體被激活，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［10-11］。近年來，抗血小板藥物在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療中逐漸得到應(yīng)用。比如阿司匹林，可通過抑制脂肪酸氧化酶活性，抑制血小板的活化和聚集，降低血栓素A2分泌，同時(shí)不影響前列腺素的分泌，從而導(dǎo)致血管舒張、血流量增多，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，改善血液循環(huán)，減輕血液高凝狀態(tài)，改善血液流變學(xué)［12-14］。由于阿司匹林在妊娠期使用對(duì)胚胎具有一定的致畸作用，如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用阿司匹林治療，需盡可能避免孕早期3個(gè)月內(nèi)使用，建議在孕前和孕3月至36周使用。本組患者在孕前及孕3月后應(yīng)用小劑量阿司匹林+孕期應(yīng)用低分子肝素鈉治療，治療1周后C組的RI低于A組、B組（P＜0.05），C組的TT、PT、APTT均顯著長于A組、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明孕前及孕3月后應(yīng)用小劑量阿司匹林+孕期應(yīng)用低分子肝素鈉可延長凝血時(shí)間，改善子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。C組的保胎成功率、抗體清除率均較A組、B組更高（P＜0.05），C組的流產(chǎn)率、早產(chǎn)率均較A組、B組更低（P＜0.05），C組的陰道異常流血時(shí)間顯著短于A組、B組（P＜0.05）。治療1周后，C組的血β-HCG值、雌二醇、孕酮均顯著高于A組、B組（P＜0.05），說明孕前及孕3月后應(yīng)用小劑量阿司匹林+孕期應(yīng)用低分子肝素鈉可提高保胎效果，減少流產(chǎn)發(fā)生。三組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。C組未發(fā)生因藥物聯(lián)用發(fā)生出血病例，三組在治療1周后均未發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)異常降低，說明孕前及孕3月至36周應(yīng)用小劑量阿司匹林聯(lián)合孕期應(yīng)用低分子肝素鈉不會(huì)增加不良反應(yīng)，且安全性高。低分子肝素引起的肝功能異常及過敏均經(jīng)過休息后自行好轉(zhuǎn)。

綜上所述，孕前及孕3月至36周應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合孕期低分子肝素鈉應(yīng)用比單藥治療可更有效改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，有效改善母胎界面微循環(huán)，促進(jìn)滋養(yǎng)葉細(xì)胞有效增生，明顯降低流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，還可緩解陰道流血等癥狀，提高保胎成功率，明顯改善基層患者的生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，安全性良好。