肌酐/體重比值與代謝相關(guān)脂肪性肝病的相關(guān)性分析

沈桑雨 李琰華 李俊偉 楊佳琦 印雪芬

2020年初，由來(lái)自22個(gè)國(guó)家的30個(gè)專家組成國(guó)際專家小組提出，用代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）來(lái)代替非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）/非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），并提出了“肯定性”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即基于肝臟脂肪積聚（肝細(xì)胞脂肪變性）的組織學(xué)、影像學(xué)及血液生物標(biāo)志物證據(jù)，同時(shí)合并以下3項(xiàng)條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙［1］。研究表明，胰島素抵抗條件下，脂肪組織對(duì)胰島素的抗溶脂作用產(chǎn)生抵抗力，脂肪酸的釋放增加，促進(jìn)肝臟甘油三酯的合成，因此認(rèn)為胰島素抵抗與MAFLD相關(guān)［2］。低肌肉質(zhì)量與慢性肝病有關(guān)，且低骨骼肌相對(duì)質(zhì)量與MAFLD的發(fā)病相關(guān)；肌酐/體重（creatinine to body weight，Cr/BW）比值與MAFLD呈負(fù)相關(guān)，低Cr/BW比值是MAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；與血肌酐相較，Cr/BW比值是評(píng)估骨骼肌質(zhì)量更可靠的指標(biāo)［3-5］。本研究旨在分析Cr/BW比值與MAFLD的相關(guān)性，提高臨床對(duì)居民骨骼肌質(zhì)量的關(guān)注，為MAFLD診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年6月至2021年6月在杭州市米市巷社區(qū)參加常規(guī)體檢人員1,247例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥50歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；體檢資料不完整者。最終納入研究的體檢者共1,050例，根據(jù)是否患有MAFLD分為MAFLD組（380例）和非MAFLD組（670例）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有調(diào)查對(duì)象簽署知情同意書。

1.2 研究方法 （1）一般資料收集：包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓和2型糖尿病等其他慢性疾病史、身高、體重、腰圍、體質(zhì)量指數(shù)（BMI），以及清晨雙上肢血壓［收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）］。（2）血常規(guī)及生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果收集：包括白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、Cr/BW［血肌酐水平（μmol/L）÷體重（kg）］、空腹血糖（FBG）、乳酸脫氫酶（LDH）、堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、尿素（UREA）、尿酸（URIC）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等。（3）分組：根據(jù)Cr/BW比值的中位值（男1.123、女1.001）進(jìn)行分組，低Cr/BW組（男＜1.123，女＜1.001）524例和高Cr/BW組（男≥1.123，女≥1.001）526例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布以 ［M（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)法，在單變量分析中取P＜0.05的相關(guān)變量納入多因素logistic回歸分析。采用方差膨脹因子（＞10表示模型不穩(wěn)定）評(píng)估變量間的共線性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MALFD組與非MAFLD組的一般資料比較 兩組的腰圍、BMI、其他慢性疾病的發(fā)病率以及清晨雙上肢血壓比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 MALFD組與非MAFLD組的一般資料比較

2.2 低Cr/BW組與高Cr/BW組的一般資料比較 兩組的年齡、飲酒史、BMI、腰圍以及高血壓病、2型糖尿病、MAFLD等慢性疾病的發(fā)病率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 低Cr/BW組與高Cr/BW組的一般資料比較

2.3 MAFLD組和非MAFLD組的血常規(guī)及生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較 MAFLD組的WBC計(jì)數(shù)以及Hb、PLT、FBG、ALP、ALT、AST、URIC、TG、LDL-C水平均顯著高于非MAFLD組，Cr/BW比值、HDL-C水平低于非MAFLD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 MAFLD組和非MAFLD組的血常規(guī)及生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較［M（P25，P75）］

2.4 Spearman秩相關(guān)性分析 結(jié)果顯示，Cr/BW比值與MAFLD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.352，P＜0.001），Cr/BW比值與TG/HDL（胰島素抵抗指數(shù)預(yù)測(cè)指標(biāo)）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.166，P＜0.001）。

2.5 多因素logistic回歸分析 根據(jù)MAFLD相關(guān)因素分析結(jié)果進(jìn)行多因素logistic回歸分析，該回歸模型預(yù)測(cè)值為77.7%，該較為可靠。以MAFLD為因變量，以Cr/BW值為自變量，以年齡、性別（男性為參照）、飲酒史（非飲酒為參照）、吸煙史（非吸煙為參照）、腰圍（男＜90 cm/女＜80 cm為參照）、BMI（＜23 kg/m2為參照）、血壓（SBP≤140 mmHg、DBP≤90 mmHg為參照）、FBG（3.9～6.1 mmol/L為參照）等血常規(guī)及生化指標(biāo)等為協(xié)變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示低Cr/BW比值是MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=0.013，95%CI=1.101～2.284）。腰圍（男≥90 cm/女≥80 cm）、BMI≥23 kg/m2、FBG偏高（≥6.1 mmol/L）、ALT、TG、WBC計(jì)數(shù)是MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。HDL-C是MAFLD的保護(hù)因素（OR=0.210，95%CI=0.098～0.448）。見(jiàn)表4。

3 討論

本組體檢人群中MAFLD的患病率約為36.2%（380/1,050），MAFLD組中其他慢性疾?。ǜ哐獕骸?型糖尿?。┑幕疾÷拭黠@增高。研究表明，MAFLD可能通過(guò)脂肪毒性、胰島素抵抗、炎癥、腸道菌群失調(diào)等病理生理機(jī)制對(duì)多器官、多系統(tǒng)產(chǎn)生影響［6］，可導(dǎo)致晚期肝病、肝硬化、肝細(xì)胞癌等肝內(nèi)不良結(jié)局，與2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征等患病率的增加相關(guān)，引起與心血管、胃腸道和腎臟系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥等肝外表現(xiàn)［7］。另外，慢性肝病患者往往存在營(yíng)養(yǎng)代謝紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良的情況。歐洲營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)將肌肉減少癥作為營(yíng)養(yǎng)不良的表現(xiàn)之一，提出以第3腰椎骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle index，SMI）作為評(píng)估指標(biāo)［8］。研究表明，L3-SMI與肝病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是肝硬化、肝功能失代償、終末期肝病患者的發(fā)生并發(fā)癥和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9-11］，但L3-SMI的測(cè)量需要經(jīng)過(guò)CT/MRI成像結(jié)果獲取，具有一定的局限性［12］。腎功能正常人群的血肌酐指標(biāo)能夠作為肌肉代謝的產(chǎn)物來(lái)評(píng)估骨骼肌質(zhì)量［13］。Cr/BW比值是血肌酐值經(jīng)過(guò)體重校正后的指標(biāo)，可以反映骨骼肌質(zhì)量占體重的比例，相較于CT/MRI成像結(jié)果評(píng)估L3-SMI更為簡(jiǎn)便。

筆者嘗試以Cr/BW比值作為肌肉缺少癥的指標(biāo)，探討其與MAFLD之間的關(guān)系。研究結(jié)果表明，低Cr/BW組患者的慢性疾病患病率及BMI均高于高Cr/BW組，腰圍明顯大于高Cr/BW組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在校正了性別、年齡、吸煙史、飲酒史、血壓、血糖、血脂等混雜因素后，結(jié)果顯示Cr/BW比值低是MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，Cr/BW比值與MAFLD的具體關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不明確。有研究表明，經(jīng)體重校正的SMI與胰島素抵抗有關(guān)，Cr/BW比值與2型糖尿病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)［14-15］。本研究Spearman秩相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Cr/BW比值與TG/HDL-C呈負(fù)相關(guān)（r=-0.166，P＜0.001），由此推測(cè)Cr/BW比值與MAFLD的相關(guān)性可能通過(guò)胰島素抵抗實(shí)現(xiàn)。骨骼肌是胰島素作用的主要靶向組織，骨骼肌分布的降低可反饋性引起胰島素抵抗。骨骼肌分泌的白介素-6（IL-6）、脂聯(lián)素等參與葡萄糖代謝和脂肪酸代謝過(guò)程，該類物質(zhì)分泌水平的降低可能會(huì)導(dǎo)致代謝紊亂、異位脂質(zhì)堆積，可能與MAFLD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［16］。另外，肌肉減少癥患者的CRP、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNFα）等標(biāo)志物水平升高，促炎因子導(dǎo)致肌肉的代謝分解功能增強(qiáng)，進(jìn)而加劇MAFLD的發(fā)展［17］。

本研究還發(fā)現(xiàn)，低Cr/BW組患者的飲酒比例明顯高于高Cr/BW組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與DASARATHY等［18］在酒精性脂肪肝患者中肌肉減少癥發(fā)生的描述一致，可能與乙醇及其代謝物對(duì)骨骼肌的直接影響以及肝病的發(fā)展導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)紊亂，進(jìn)而影響骨骼肌形成有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，女性MAFLD的患病率顯著高于男性，與相關(guān)研究［19］的結(jié)果不一致，可能是因?yàn)檠芯咳巳褐信源蠖嗵幱诮^經(jīng)后期，隨著卵巢功能的衰退，雌激素保護(hù)作用明顯下降，導(dǎo)致代謝功能障礙［20］。

綜上所述，Cr/BW比值與MAFLD患病呈負(fù)相關(guān)，根據(jù)血肌酐值與骨骼肌質(zhì)量的相關(guān)性，可以認(rèn)為Cr/BW比值能夠反映骨骼肌相對(duì)質(zhì)量，用于指導(dǎo)居民改變飲酒、不運(yùn)動(dòng)等不良生活方式，有助于改善骨骼肌質(zhì)量。后續(xù)進(jìn)一步隨訪將探討Cr/BW比值與MAFLD發(fā)病的關(guān)系以及運(yùn)動(dòng)、飲食結(jié)構(gòu)對(duì)Cr/BW比值的影響。由于肌酐由腎臟排泄，隨著年齡的增長(zhǎng)，腎功能變化的個(gè)體差異性和年齡導(dǎo)致的肌肉質(zhì)量下降，還需要對(duì)多個(gè)年齡段抽樣調(diào)查研究年齡對(duì)Cr/BW比值在MAFLD疾病中的影響。