肝纖維化病理學(xué)診斷

肝纖維化是肝組織損傷的過度修復(fù)反應(yīng)，見于各種慢性肝病，若持續(xù)發(fā)展，則轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不踔粮伟?，?dǎo)致門脈高壓和肝功能衰竭，屬于臨床頑癥。得益于近半個(gè)世紀(jì)的深入研究，使人們對此病的認(rèn)識發(fā)生了根本轉(zhuǎn)變，既往認(rèn)為該病進(jìn)行性發(fā)展，目前認(rèn)為肝纖維化和早期肝硬化是可逆的，對肝纖維化進(jìn)行早期診斷和治療能夠阻斷其向肝硬化及肝癌方向發(fā)展。新的認(rèn)識催生新的行動(dòng)。針對肝纖維化的新藥研發(fā)和新防治策略因此不斷涌現(xiàn)，客觀上要求了解肝纖維化的動(dòng)態(tài)變化，以便判斷藥效和方法優(yōu)劣。

實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、肝穿刺組織活檢是當(dāng)前評估肝纖維化的三駕馬車。實(shí)驗(yàn)室檢查主要指血清Ⅲ型前膠原蛋白(PCⅢ)、Ⅳ型膠原蛋白(C-Ⅳ)、透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)，即肝纖維化四項(xiàng)檢查；影像學(xué)檢查是指用超聲波探測肝臟硬度，即瞬時(shí)彈性掃描；肝穿刺病理診斷最為經(jīng)典可靠，仍為肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，因其屬有創(chuàng)性檢查，難以重復(fù)進(jìn)行，所以無創(chuàng)性肝纖維化診斷技術(shù)引人注目。

不過，由于肝活檢病理診斷具備一些不可替代的優(yōu)點(diǎn)，故還在廣泛應(yīng)用。其優(yōu)點(diǎn)主要表現(xiàn)在：可以直觀了解肝臟病理變化，不僅僅可判斷肝纖維化程度，還可以看出肝細(xì)胞病變程度，炎癥反應(yīng)程度，十分重要的是結(jié)合特殊染色及電鏡檢查可推測病因。例如，肝纖維化伴有毛玻璃樣肝細(xì)胞、碎片狀壞死、橋接壞死，免疫組化染色在組織原位檢出HBV 抗原(HBsAg、HBcAg等)可判定為乙型肝炎病毒引起；伴有肝細(xì)胞脂肪變性、匯管區(qū)淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)和膽管損傷，組織原位檢測出HCV 抗原成分，則為丙型肝炎病毒引起；伴肝組織內(nèi)微膿腫的出現(xiàn)，且為肝移植病例或使用免疫抑制劑者，應(yīng)懷疑巨細(xì)胞病毒感染；匯管區(qū)查見血吸蟲卵沉積伴急、慢性蟲卵結(jié)節(jié)形成，可診斷為血吸蟲病性肝纖維化；肝細(xì)胞脂肪變性，胞漿內(nèi)查見Mallory小體，是酒精性肝病的重要線索；非化膿性硬化性膽管炎提示原發(fā)性膽汁性肝硬化，而肝內(nèi)嚴(yán)重淤膽伴肝細(xì)胞彌漫性羽毛狀變性則考慮繼發(fā)性膽汁性肝硬化；非酒精性脂肪性肝炎和藥物性肝炎等所導(dǎo)致的肝纖維化也均有各自病變特點(diǎn)。諸如此類，不勝枚舉。

從病理形態(tài)判斷肝纖維化程度，主要根據(jù)纖維間隔的疏密和寬窄以及結(jié)節(jié)的多少。用于肝纖維化評價(jià)的半定量評分系統(tǒng)主要包括Ishak、Knodell、Scheuer和Metavir評分體系。通常把肝纖維化分成5個(gè)級別：0級，無纖維化；1級，匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，無纖維間隔形成；2級，匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，少數(shù)纖維間隔形成；3級，多數(shù)纖維間隔形成，但無硬化結(jié)節(jié)（假小葉）；4級，肝硬化。后來，有學(xué)者在Metavir 分期的基礎(chǔ)上將肝硬化(S4) 根據(jù)纖維間隔寬度和結(jié)節(jié)大小細(xì)化分為3 個(gè)亞分期(4A、4B、4C)，即Laennec 分期（表1），對肝纖維化程度的判斷更加準(zhǔn)確，因此，Laennec 肝纖維化分期評分系統(tǒng)得到普遍認(rèn)可。然而，纖維化病理分期細(xì)化后，對肝纖維化/肝硬化逆轉(zhuǎn)評價(jià)盡管有一定價(jià)值，但由于過于細(xì)化的纖維化分期有增加觀察者之間差異的風(fēng)險(xiǎn)，可重復(fù)性和穩(wěn)定性因此欠佳。為了解決上述半定量評估的缺陷，量化的計(jì)算機(jī)圖像分析技術(shù)已被初步用于肝纖維化的病理評估，但受制片質(zhì)量等因素的影響較大，故應(yīng)用受限。

表1 Laennec 肝纖維化分期評分系統(tǒng)（肝穿刺組織）

總之，肝纖維化病理診斷仍然具有不可替代的優(yōu)勢，但未來需要結(jié)合肝纖維化動(dòng)態(tài)變化的病理學(xué)特征，完善傳統(tǒng)的病理分期體系，形成新的實(shí)用、可靠的評估體系。臨床上，肝纖維化病理診斷報(bào)告要求提供足夠多的信息，除了纖維化程度，還要顯示活動(dòng)程度（包括肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞損傷和炎細(xì)胞浸潤程度）以及病因?qū)W線索。如果條件許可，最好把病理診斷與無創(chuàng)性肝纖維化診斷技術(shù)綜合運(yùn)用，以便更全面、更準(zhǔn)確地判斷肝纖維化程度。