肝纖維化血清標志物的診斷價值

文 張啟迪 陸倫根（上海交通大學附屬上海第一人民醫(yī)院）

肝纖維化是肝臟對于各種急慢性刺激損傷的修復反應，幾乎所有的慢性肝病都或多或少與纖維化相關，大多數(shù)慢性肝病的最后結局是發(fā)生肝纖維化和肝硬化。當前認為，肝纖維化是可以逆轉的，但一旦進展至肝硬化則很難逆轉。所以，準確診斷和評估肝纖維化的嚴重程度具有重要意義。血清學評估具有許多優(yōu)點：取樣容易，代表整體，取樣誤差小；可以在日常實驗室環(huán)境中進行，減少主觀差異，并可重復檢測。因此，一個理想的肝纖維化血清學指標應具備以下特點：（1）對肝臟的特異性高；（2）不受其他器官代謝的影響；（3）能反映細胞外基質合成和降解的動態(tài)平衡；（4）能夠區(qū)分肝纖維化的不同階段；（5）易測定并具有良好的可重復性。

從廣義上講，肝纖維化的血清生物標志物包括直接和間接兩類。直接血清生物標志物反應了肝纖維化的過程，表示肝內細胞外基質的沉積或清除。這些指標包括透明質酸、層粘連蛋白、人類軟骨糖蛋白、膠原蛋白和膠原酶等。間接生物標志物是與細胞外基質代謝無關的肝臟功能損傷改變。這些指標包括凝血酶原時間、國際標準化比率、血小板計數(shù)、膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)等。然而，當前并未發(fā)現(xiàn)可用于檢測和和評估肝纖維化程度的非常好的血清學指標。

為提高預測和診斷肝纖維化的能力，許多研究者們綜合評估了多種血清學指標，并建立了聯(lián)合多種血清指標組成的肝纖維化診斷評分模型，包括APRI、FIB-4、Fibrotest、Fibrometer、Forns指數(shù)、Zeng指數(shù)、S指數(shù)、Hui指數(shù)、ELF評分、肝纖維化可能指數(shù)等。由中華醫(yī)學會肝病學分會組織編寫的《肝纖維化診斷及治療共識（2019）》推薦APRI指數(shù)和FIB-4作為評分模型預測肝纖維化程度。FIB-4綜合了年齡、ALT、AST和血小板四項指標，≥3.25提示顯著肝纖維化，＜1.45可排除顯著肝纖維化，即可用于慢性丙型肝炎，也可用于慢性乙型肝炎患者。APRI指數(shù)是ALT和血小板的比值，再乘以100，主要用于慢性丙型肝炎肝纖維化的診斷，成人APRI≥2預示發(fā)生肝硬化，APRI＜1可排除肝硬化。血清標志物預測模型只能在一定程度上替代肝活檢，可減少約30%～40%的肝活檢需要?？傮w上，這些預測模型大多來自慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎的研究，對無纖維化或有極重度纖維化的患者有價值，但對中間程度肝纖維化和其他原因所致的肝纖維化的預測價值較差。

我們課題組也一直進行肝纖維化預警預測的血清學研究。在“十一五”、“十二五”、“十三五”重大專項期間，為了尋找早期預測肝纖維化的血清學指標，我們采用了多種分子生物學新技術，通過蛋白/多肽組學、糖組學和miRNA芯片，篩選出非創(chuàng)傷性預測肝纖維化的分子生物學標志物百余個，繼而采用PCR、質譜等技術驗證出近10個有效預測早期肝纖維化的血清分子生物學指標。血清蛋白組學發(fā)現(xiàn)轉鐵蛋白肽離子可以預測肝纖維化分期，可望成為有前景的新型生物標志物用于慢性乙肝患者的肝纖維化分期。血清多肽組學發(fā)現(xiàn)二羥丙酮激酶片段是一種新型血漿多肽組學指標，可用于慢性乙肝患者肝纖維化分期的預測。血清糖組學通過N-糖組圖譜檢測得到非創(chuàng)傷性慢性乙肝肝纖維化診斷血清N-糖組峰標記，不同峰值可顯著提高慢性乙肝肝纖維化非創(chuàng)傷性預測的特異性及敏感性。我們通過血清miRNA芯片篩選并驗證出5個差異miRNA標志物可高效區(qū)分顯著肝纖維化患者，同時建立明顯肝纖維化預測模型MIR-5，為肝纖維化無創(chuàng)性診斷物的開發(fā)和應用提供可能。需要說明的是，在這些研究中，我們研究的病例為慢性乙肝患者，采用的是二分類法進行肝纖維化程度分級，S0-S1期列為輕度纖維化組，S2-S4期列為顯著纖維化組。我們課題組雖然在肝纖維化血清學預測方面做了大量的研究，但區(qū)分輕中度的肝纖維化患者仍有一些不足。

目前，血清學診斷與預測肝纖維化不甚理想，這一方面與可導致肝纖維化的病因眾多有關，另一方面與當前并未發(fā)現(xiàn)肝纖維化發(fā)病的關鍵機制有關。一旦肝纖維化發(fā)病的關鍵點被發(fā)現(xiàn)，圍繞致病點設計血清學標志物，很可能會極大提高血清標志物的診斷和預測效能。我們期待這一天早點到來。