肝纖維化及肝硬化與肝癌

文 郭津生 主任醫(yī)師 博士（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 消化科、上海市肝病研究所）

1、肝硬化是肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

慢性肝病是肝癌（HCC）發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，病因主要包括乙型和丙型病毒性肝炎、酒精性/非酒精性脂肪性肝病、以及一些環(huán)境致癌毒素。HCC是肝硬化的主要并發(fā)癥和不良轉(zhuǎn)歸。各種慢性肝病進(jìn)展所致肝硬化是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，肝硬化患者中HCC的5年累積發(fā)生率為3%～5%。約80%～90%的HCC發(fā)生在慢性炎癥和肝纖維化/硬化背景下，HCC的治療和預(yù)后也因腫瘤分期和肝功能異常程度的不同而復(fù)雜化。

HCC的發(fā)生有其疾病特異和非特異的發(fā)生機(jī)制，其中肝纖維化是各種慢性肝病進(jìn)展為肝硬化的必經(jīng)和早期階段，肝臟炎癥和纖維化環(huán)境在HCC的發(fā)生中起到重要作用。

2、慢性肝臟炎癥、纖維化微環(huán)境促進(jìn)肝癌發(fā)生

慢性肝病的癌前纖維化微環(huán)境以新血管形成、炎癥及纖維化為特征。這些生物學(xué)過(guò)程在肝臟失代償?shù)倪M(jìn)程中更加顯著?；|(zhì)微環(huán)境、基質(zhì)與浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的相互作用影響慢性肝病的纖維化發(fā)生。屬于固有免疫(如自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)及適應(yīng)性免疫(如T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞)的炎癥細(xì)胞均參與肝損傷和纖維化發(fā)生。另一方面，損傷的肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞均參與炎癥誘導(dǎo)；基質(zhì)細(xì)胞能調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞的分化和功能；基質(zhì)中細(xì)胞因子和趨化因子的分泌模式可決定T淋巴細(xì)胞的遷移和極化。慢性炎癥和損傷愈合過(guò)程失去時(shí)序性和調(diào)控時(shí)就可能發(fā)生腫瘤。

引起慢性肝病肝損傷的氧化應(yīng)激也是導(dǎo)致肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的重要誘因，過(guò)度產(chǎn)生的ROS作用于DNA、RNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，引起基因突變。惡性轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞可替代再生過(guò)程中不典型改變的增生結(jié)節(jié)。肝臟炎癥纖維化可導(dǎo)致免疫耐受微環(huán)境而使機(jī)體免疫系統(tǒng)不能識(shí)別和清除惡性轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞。刺激肌成纖維細(xì)胞活化并產(chǎn)生與腫瘤發(fā)生有關(guān)的介質(zhì)。氧化應(yīng)激和缺氧還可引發(fā)自噬，通過(guò)自噬為腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分。

低氧和炎癥也是刺激可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的血管增生的主要因素；促進(jìn)與血管化、免疫逃避、侵襲及轉(zhuǎn)移有關(guān)的基因的表達(dá)。此外炎癥相關(guān)信號(hào)可通過(guò)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子、趨化和生長(zhǎng)因子、血管和淋巴血管增生因子以及改變基質(zhì)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增生和遷移。一些生長(zhǎng)因子也在腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)。

在肝臟疾病中，細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)酶激活，導(dǎo)致微環(huán)境纖維化，以硬度增加、生長(zhǎng)因子大量產(chǎn)生為特征。膠原交聯(lián)及ECM硬化通過(guò)增強(qiáng)整合素通路支持腫瘤生長(zhǎng)，增加腫瘤侵襲能力，對(duì)肝癌發(fā)生有促進(jìn)作用?；|(zhì)金屬蛋白酶和組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑在肝組織重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，二者皆由活化的肝星狀細(xì)胞（HSC）產(chǎn)生。腫瘤的生長(zhǎng)需要原有屏障的降解和肝組織的重排?；|(zhì)金屬蛋白酶可破壞組織的基底膜屏障，使腫瘤細(xì)胞得以入侵，還可降解血管外基質(zhì)，使異常血管分支形成。腫瘤細(xì)胞可以沿著ECM中的膠原纖維進(jìn)行遷移。ECM還可以激活免疫細(xì)胞，對(duì)T淋巴細(xì)胞的活化和淋巴細(xì)胞的分化進(jìn)行調(diào)節(jié)。

肝纖維化進(jìn)展為肝硬化過(guò)程中伴隨異常血管形成，如動(dòng)脈化和肝竇毛細(xì)血管化，導(dǎo)致肝硬化病理生理學(xué)改變，腫瘤血管多孔易漏，有利于淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，并可維系腫瘤快速增長(zhǎng)導(dǎo)致的氧氣及養(yǎng)份缺乏。

3、肝臟肌成纖維細(xì)胞在HCC腫瘤微環(huán)境中的作用

HSC是肝臟中產(chǎn)生膠原等疤痕組織的主要細(xì)胞，在肝臟受損時(shí)激活，分化為肌成纖維樣細(xì)胞，產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子，并產(chǎn)生大量的ECM。HSC還具有其他重要功能，如參與肝臟再生、免疫調(diào)節(jié)和免疫耐受、以及肝腫瘤發(fā)生等。激活的肝星狀細(xì)胞／肌成纖維細(xì)胞可位于肝腫瘤的血竇、纖維間隔和包膜、以及腫瘤基質(zhì)內(nèi)，與腫瘤細(xì)胞之間存在密切的相互關(guān)系，是腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）的主要來(lái)源。CAF及其在腫瘤周?chē)纬傻睦w維化微環(huán)境可能產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤發(fā)生的生長(zhǎng)、存活和播散信號(hào)，如產(chǎn)生生長(zhǎng)因子(肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍化生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子)、趨化因子及其受體、表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶、產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤血管生成的細(xì)胞因子等；還可激活HCC細(xì)胞的核因子-B和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶活性以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和對(duì)凋亡的耐受。HSC可能在誘導(dǎo)HCC的免疫耐受中起到關(guān)鍵作用。HSC具有免疫抑制功能，可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡和促進(jìn)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生。HSC是肝臟主要分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1的細(xì)胞，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1可誘導(dǎo)原始CD4+T淋巴細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化，將細(xì)胞免疫向免疫耐受誘導(dǎo)。活化的HSC表達(dá)協(xié)同刺激因子B7家族的抑制性分子B7-H1，后者對(duì)應(yīng)的受體是程序性死亡受體-1，可在CD4+T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞表達(dá)，極低水平的活化就足以抑制早期階段的T淋巴細(xì)胞激活，并可抑制細(xì)胞抗凋亡基因Bcl-xL的表達(dá)以及Akt的活化，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞凋亡。而腫瘤周?chē)鶩oxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞及CD68+巨噬細(xì)胞密度與腫瘤周?chē)罨疕SC密度正相關(guān)。體外活化HSC可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞低反應(yīng)性，加速活化T淋巴細(xì)胞的凋亡，增加調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞數(shù)目并抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。HSC也改變T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞因子表達(dá)譜，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增，誘導(dǎo)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的無(wú)反應(yīng)性，有助于HCC細(xì)胞的免疫逃避。

4、針對(duì)HCC腫瘤間質(zhì)的靶向治療

在HCC的自然進(jìn)程中腫瘤微環(huán)境與腫瘤間相互作用發(fā)揮重要作用，在癌前期和癌癥發(fā)生后針對(duì)腫瘤間質(zhì)的治療已成為一個(gè)重要的目標(biāo)。對(duì)HCC高風(fēng)險(xiǎn)患者和早期患者進(jìn)行相關(guān)信號(hào)通路的干預(yù)，可以發(fā)揮預(yù)防和治療作用。用于進(jìn)展期HCC患者的系統(tǒng)治療方法，可提高進(jìn)展期肝癌患者總體生存率。如索拉菲尼是多重激酶抑制物，同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)，可直接作用于腫瘤細(xì)胞抑制肝癌的增殖，同時(shí)還可以阻斷內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路抑制血管形成，并抑制肝臟炎癥損傷及肝纖維化，降低門(mén)靜脈壓。

5、HCC的一級(jí)預(yù)防

由于慢性肝病、肝纖維化、肝硬化與HCC發(fā)生具有密切關(guān)系，因此治療肝病和抑制肝纖維化發(fā)生發(fā)展是預(yù)防、控制和根治HCC的根本措施。對(duì)肝病患者特別是肝硬化患者還應(yīng)注意對(duì)HCC的密切監(jiān)測(cè)，如通過(guò)定期隨訪甲胎蛋白和肝臟超聲等盡早發(fā)現(xiàn)HCC和治療。