肝纖維化基本概述

文 李為雨 尤紅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院）

肝纖維化是多種病因?qū)е碌穆愿闻K疾病。其主要特征是肝臟內(nèi)彌漫性的、過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)（特別是膠原）沉積。近期研究表明，如果能給予有效的病因治療，或能直接抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成和/或促進(jìn)其降解，已經(jīng)形成的肝纖維化甚至是可以逆轉(zhuǎn)的，但是當(dāng)病變繼續(xù)進(jìn)展產(chǎn)生肝硬化及肝細(xì)胞肝癌(HCC) 時(shí)，肝臟結(jié)構(gòu)和功能會(huì)發(fā)生不可逆損害，威脅患者生命。

在我國(guó)肝纖維化和肝硬化的最常見(jiàn)病因?yàn)槁圆《拘愿窝滋貏e是乙肝和丙肝，近年非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和自身免疫性肝病引起的纖維化也逐漸增加。肝纖維化的病因:1.感染性：慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、慢性丁型肝炎和血吸蟲(chóng)?。?.脂肪代謝性：非酒精性脂肪性肝炎；3.化學(xué)毒物性：酒精性肝病、藥物性肝損害和其它化學(xué)毒物所致的肝損害；4.自身免疫性：自身免疫性肝炎；5.膽汁淤積性：原發(fā)性膽汁性肝硬化（膽管炎）、原發(fā)性硬化性膽管炎、先天性膽道閉鎖和進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積；6.遺傳代謝性：肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。⒀『?抗胰蛋白酶缺乏癥。

一、肝纖維化的臨床表現(xiàn)

肝纖維化從嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)是無(wú)癥狀的，但是由于疾病的進(jìn)展，導(dǎo)致肝臟進(jìn)一步受損，患者出現(xiàn)如疲乏無(wú)力、食欲減退、大便異常、肝區(qū)不適、睡眠障礙等一系列癥狀。若不及時(shí)進(jìn)行有效的控制，肝纖維化可能進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，甚至肝硬化失代償，出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張等等癥狀。肝纖維化的原因有多種，有時(shí)同一患者身上存在多種原因，伴有原發(fā)慢性肝病的其他臨床特征。

二、肝纖維化的發(fā)病機(jī)制

肝纖維化的形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其發(fā)病基礎(chǔ)是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM) 的合成增多或降解減少，導(dǎo)致ECM的沉積。肝星狀細(xì)胞 (HSC)是合成分泌ECM的主要細(xì)胞，但正常生理狀況下HSC并不會(huì)生成過(guò)量ECM。當(dāng)HSC過(guò)度激活時(shí)，活化的HSC成為纖維發(fā)生的關(guān)鍵效應(yīng)物，通過(guò)增加ECM的沉積和釋放細(xì)胞因子、趨化因子和其他介質(zhì)，與炎性細(xì)胞一起建立一個(gè)對(duì)肝實(shí)質(zhì)再生產(chǎn)生負(fù)面影響的促纖維化環(huán)境。反復(fù)持續(xù)進(jìn)行的損傷修復(fù)使肝臟正常結(jié)構(gòu)被破壞，正常肝細(xì)胞數(shù)目減少，形成疤痕組織逐漸取代正常肝組織。

HSC是肝臟中肌成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源，但在慢性肝病中，亦有其他類(lèi)型的細(xì)胞參與了成纖維細(xì)胞庫(kù)的形成。特別是門(mén)脈肌成纖維細(xì)胞位于膽管周?chē)a(chǎn)生膽汁性纖維化。骨髓來(lái)源的肌成纖維細(xì)胞也與纖維化有關(guān)。

受損和凋亡的肝細(xì)胞通過(guò)幾種方式刺激HSC的激活。這些包括：（1）由于肝細(xì)胞損傷和炎癥浸潤(rùn)，Disse 間隙的正常 ECM 被破壞；（2）活性氧 (ROS) 和其他纖維化/促炎癥介質(zhì)的釋放；（3）募集免疫細(xì)胞，進(jìn)而維持 HSC 的活化。

慢性損傷期間，ECM成分的數(shù)量、組成和分布均發(fā)生較大改變。在健康肝臟中，位于內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞之間的 Disse 空間中的 ECM主要由膠原蛋白 IV 和層粘連蛋白組成。在進(jìn)行性纖維化期間，纖維狀膠原蛋白，尤其是膠原蛋白 I 和III，取代了這些低密度的基底膜狀結(jié)構(gòu)。最近研究顯示了健康和疾病特異性肝臟“基質(zhì)體”（即 ECM的生化和生物力學(xué)特性），并解釋了細(xì)胞如何與健康肝臟相互作用和響應(yīng)的理解或病理組織微環(huán)境。特別是，獨(dú)特的疾病特異性ECM環(huán)境影響肝細(xì)胞分化和功能，并有助于解釋促進(jìn)肝硬化進(jìn)展和肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)展的過(guò)程。

肝竇狀細(xì)胞 (LSEC) 具有獨(dú)特的特征，包括孔或窗孔的存在，這些孔或窗孔通常會(huì)隨著內(nèi)皮下ECM 的積累而丟失，這一過(guò)程稱(chēng)為“毛細(xì)血管化”。LSEC參與維持HSC靜止、細(xì)胞串?dāng)_和支持肝再生。盡管一些研究已經(jīng)開(kāi)始使用單細(xì)胞方法定義LSEC反應(yīng)，但很少有研究描述LSEC在正常肝功能中的表型特征，以及它們?nèi)绾螌?dǎo)致肝損傷以及纖維化進(jìn)展和消退。

三、肝纖維化的診斷

肝纖維化并無(wú)特殊的臨床癥狀和體征，因此其診斷主要靠病理組織學(xué)、血清標(biāo)志物及影像學(xué)手段。

1.定量分析：近年出現(xiàn)一些新的技術(shù)能夠幫助全定量分析膠原等細(xì)胞外基質(zhì)情況。膠原面積比例(CPA）能較為準(zhǔn)確的評(píng)估肝纖維化程度，可評(píng)估進(jìn)展期或晚期肝纖維化。另外，還有雙光子二次諧波技術(shù)對(duì)膠原識(shí)別具有更高敏感性，可對(duì)上百個(gè)膠原指標(biāo)進(jìn)行位置、數(shù)量、物理性質(zhì)等量化，實(shí)現(xiàn)對(duì)肝纖維化逆轉(zhuǎn)/進(jìn)展的細(xì)致評(píng)價(jià)。

2.定性評(píng)價(jià)預(yù)后：近期首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院提出了評(píng)估肝纖維化／肝硬化逆轉(zhuǎn)的病理新分類(lèi)“北京標(biāo)準(zhǔn)”。該研究評(píng)估了抗病毒治療前后慢乙肝患者肝穿樣本，根據(jù)纖維間隔的特點(diǎn)及所占比例，將肝纖維化分為進(jìn)展為主型(P)、逆轉(zhuǎn)為主型 (R) 和不確定型 (I)，即P-I-R分類(lèi)。有助于評(píng)估治療前后分期無(wú)法精準(zhǔn)反映的變化，也為評(píng)估肝纖維化的動(dòng)態(tài)預(yù)后變化提供了依據(jù)，是對(duì)傳統(tǒng)的肝纖維化分期分級(jí)系統(tǒng)的有益補(bǔ)充。

3.肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷

肝臟穿刺組織病理檢查畢竟屬于有創(chuàng)檢查，人們一直致力于尋找無(wú)創(chuàng)指標(biāo)來(lái)監(jiān)測(cè)肝纖維化的發(fā)展過(guò)程和判斷抗纖維化的療效。近幾年來(lái)歐洲肝病學(xué)會(huì)、亞太肝病學(xué)會(huì)和美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)相繼更新無(wú)創(chuàng)診斷評(píng)價(jià)指南，對(duì)血清學(xué)標(biāo)志物及肝臟彈性測(cè)定為代表的影像檢查診斷肝纖維化和肝硬化給予建議。血清學(xué)指標(biāo)和影像學(xué)指標(biāo)均可以幫助診斷或排除顯著肝纖維化和肝硬化，二者聯(lián)合應(yīng)用能夠提高診斷的準(zhǔn)確性。

（一）血清學(xué)診斷指標(biāo)

直接血清學(xué)指標(biāo)：III型前膠原氨基端肽(PIIINP)、血清透明質(zhì)酸(HA)、血清層連蛋白(Laminin)、血清IV膠原(C-IV)及其羧基端肽(CIVCP，NC1)和氨基端肽(CIVNP,7S)、血清VI型膠原(CVI)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP-1)、單胺氧化酶(MAO)、賴(lài)氨酰氧化酶(LOX)、免疫反應(yīng)性性脯氨酸羥化酶(ir--PH)，N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)以及脯氨酸肽酶(PLD)、PZ肽酶及膠原酶等多種直接血清學(xué)診斷指標(biāo)。上述指標(biāo)的綜合應(yīng)用對(duì)判定有無(wú)肝纖維化及區(qū)分肝纖維化與肝硬化有指導(dǎo)意義。

但血清纖維化標(biāo)志物仍然缺乏特異性與敏感性，對(duì)纖維化具體分期無(wú)直接指導(dǎo)意義，宜聯(lián)合檢測(cè)與動(dòng)態(tài)觀察。

間接聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)：在常規(guī)血液及生化檢查中，與肝纖維化相關(guān)好的指標(biāo)包括血小板、AST、γ-Gt、白蛋白、膽堿酯酶、α2-巨球蛋白、凝血指標(biāo)中的凝血酶原活動(dòng)度和INR等。通常年齡、性別和體重指數(shù)也會(huì)影響各類(lèi)指標(biāo)對(duì)纖維化的綜合判斷。

在眾多肝纖維化指標(biāo)中，APRI和FIB-4較簡(jiǎn)單且廣泛應(yīng)用的纖維化指標(biāo)。APRI是基于AST和血小板的無(wú)創(chuàng)血清學(xué)指標(biāo)，F(xiàn)IB-4是基于ALT、AST、血小板及年齡的無(wú)創(chuàng)血清學(xué)指標(biāo)。由于其簡(jiǎn)單易行，世界衛(wèi)生組織最新頒布的乙肝和丙肝指南推薦，在資源有限的國(guó)家地區(qū)可將APRI和FIB-4用于顯著肝纖維化和肝硬化的診斷。但也存在敏感性和特異性均不高的問(wèn)題，一般僅用于初步判斷和篩查。

其他綜合指標(biāo)還包括FibroTest（指標(biāo)包括α2-巨球蛋白、γ-GT、載脂蛋白A1、結(jié)合珠蛋白、總膽紅素、年齡及性別）、增強(qiáng)肝纖維化評(píng)分ELF（指標(biāo)包括年齡、透明質(zhì)酸、MMP-3及TIMP-1）、Forns指數(shù)（指標(biāo)包括血小板、γ-GT、膽固醇及年齡）、適合乙肝纖維化的Hui 評(píng)分和Zeng評(píng)分，適合NAFLD纖維化的NFS評(píng)分和BARD評(píng)分等。在臨床研究中這些指標(biāo)和肝組織病理學(xué)纖維化程度有一定的相關(guān)性。但需要注意的是，由于纖維化病因不同，而且由慢性肝炎、肝纖維化到和肝硬化是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，難以憑一次檢查結(jié)果作出準(zhǔn)確的診斷。聯(lián)合應(yīng)用多項(xiàng)指標(biāo)和動(dòng)態(tài)測(cè)定可能更有助于判斷肝臟纖維變化趨勢(shì)和治療效果。

肝纖維化是一個(gè)損傷愈合的動(dòng)態(tài)過(guò)程，不同原因?qū)е碌母卫w維化臨床表現(xiàn)各有特點(diǎn)，充分認(rèn)識(shí)這些有助于早期診斷，便于臨床上對(duì)因救治，對(duì)于保障患者生命健康具有重要意義。