路漫漫，其修遠(yuǎn)兮

中醫(yī)藥抗肝纖維化之路已走過了近半個世紀(jì)的年輪，經(jīng)歷了“纖維化不可逆轉(zhuǎn)”的定論到“早期肝硬化組織學(xué)可以改善”的這一重大變局的發(fā)展歷程。面對現(xiàn)代科技的高速發(fā)展，迄今為止，目前除了有效的病因治療外，尚無抗纖的化學(xué)及生物藥可供臨床應(yīng)用，盡管臨床基礎(chǔ)研究論文不斷刷新，但抗纖之路仍步履為艱。迄今為止，我國已有多個以肝纖維化為適應(yīng)癥的中成藥服務(wù)于臨床，但如何進(jìn)一步深入研究、實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，是到了要深入分析思考的時候了。這可能也是此期《肝博士》發(fā)起“抗纖之路”專論的重要意義所在。

記得大約在1985年6月，從上海市醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)情報研究所內(nèi)部刊物《醫(yī)學(xué)情報》上看到了一則報道短訊，國際肝臟病學(xué)權(quán)威專家Hans Popper受邀訪問上海第一醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院）附屬中山醫(yī)院并在學(xué)術(shù)報告中明確提出“誰能阻斷或延緩肝纖維化，誰就能治愈大多數(shù)慢性肝病”。

讀了此則信息，讓正在導(dǎo)師王玉潤教授指導(dǎo)下、以“中醫(yī)藥抗血吸蟲病肝纖維化”為研究方向的博士研究生的我眼前似出現(xiàn)了一道閃電，同時更是深感壓力山大，腦海在不斷冒泡，中醫(yī)藥能否改善肝纖維化？能否拿出可靠的科學(xué)證據(jù)？

本人所在的研究團(tuán)隊始于上世紀(jì)70年代王玉潤教授為首的中醫(yī)藥防治血吸蟲病肝纖維化的臨床研究小組，經(jīng)歷了“臨床－實驗－再臨床”的反復(fù)實踐過程，從活血化瘀桃紅飲為主辨證加減到發(fā)現(xiàn)桃仁提取物的治療可使血吸蟲病肝纖維化患者腫大的肝脾縮小、肝血流量及尿羥脯氨酸排泄量增加，但在重復(fù)驗證的臨床研究中，單用桃仁提取物注射劑并未獲得明確的結(jié)論。在與導(dǎo)師及指導(dǎo)小組結(jié)合臨床研究結(jié)果的再分析討論，發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)桃仁提取物干預(yù)治療后，“疲乏無力”等主要臨床表現(xiàn)并無顯著緩解，進(jìn)而提出“正虛血瘀”這一肝纖維化的核心病機(jī)假說，結(jié)合古代相關(guān)文獻(xiàn)記載及當(dāng)時的實際情況，采用蟲草菌絲和桃仁提取物抗肝纖維化治療的設(shè)計思路。采用分層配對、隨機(jī)分配、安慰劑對照的盲法進(jìn)行6個月療程的臨床觀察；治療前后腹腔鏡下肝大體觀察，肝活檢組織電鏡下超微結(jié)構(gòu)觀察以及膠原代謝（包括間質(zhì)型膠原酶活性檢測）有關(guān)指標(biāo)，結(jié)合常規(guī)肝功能、免疫功能等實驗指標(biāo)的治療前-中-后的動態(tài)觀測，表明桃仁提取物和蟲草菌絲可有效緩解肝纖維化的進(jìn)展，改善肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的異常改變，調(diào)整異常的免疫狀態(tài)等。進(jìn)而采用此方法進(jìn)行治療肝炎后肝硬化的臨床試驗，顯示該方法能顯著提高肝炎后肝硬化患者的血清白蛋白含量，減輕門脈高壓；治療前后腹腔鏡觀察顯示，治療后肝臟表面纖維沉積減少，色澤轉(zhuǎn)為紅潤，質(zhì)地變軟，網(wǎng)膜血管曲張程度減輕；肝組織纖維間隔明顯減少，肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells,HSC）由活化狀態(tài)轉(zhuǎn)為靜息態(tài)，肝竇毛細(xì)血管化病變明顯改善。明確蟲草菌絲和桃仁提取物既可促進(jìn)肝炎后肝硬化患者肝內(nèi)膠原等細(xì)胞外間質(zhì)成分的降解，又能抑制HSC的活化以及膠原的合成。為扶正化瘀法抗肝纖維化的治療奠定了重要基礎(chǔ)。

（一）研制扶正化瘀膠囊（片）可有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化及早期肝硬化

如何研制可供臨床推廣應(yīng)用的中藥新藥，又是課題組面臨的難題。上世紀(jì)80年代末基于先期的研究成果，結(jié)合臨床診療實踐，提出小復(fù)方中成藥的設(shè)計方案并與上海制藥企業(yè)合作，研制現(xiàn)代中藥復(fù)方新制劑（復(fù)方319膠囊），臨床治療失代償期肝硬化的對照觀察，結(jié)果顯示出良好的綜合療效。①提高患者血清白蛋白、降低血清γ-球蛋白含量。②有效改善患者異常的血漿氨基酸譜；③改善患者免疫功能及內(nèi)分泌的異常。繼而在國家八五科技攻關(guān)項目的支持下，開展抗乙肝肝纖維化治療的對照研究，發(fā)現(xiàn)該方可顯著提高血清白蛋白含量及白/球蛋白比值，顯著下降異常增高的血清金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)-1、P-Ⅲ-P、Ⅳ型膠原、HA及LN含量，綜合療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)經(jīng)方大黃 蟲丸。部分患者治療前后二次肝活檢觀察結(jié)果顯示，該方治療慢性乙肝肝纖維化具有良好的效果。

上世紀(jì)90年代中期，在上海市衛(wèi)生局科技管理部門的協(xié)調(diào)支持下，繼而采用多中心（以上海三甲西醫(yī)院為主體）、隨機(jī)、雙盲、平行對照的方法，開展多中心216例受試者24周治療的臨床試驗，病例均經(jīng)肝活檢組織學(xué)診斷，有93例治療后做2次肝活檢，病理組織學(xué)觀察及臨床資料統(tǒng)計學(xué)處理均均采用第三方獨立實施。以纖維化分期(S)為標(biāo)準(zhǔn)的病理觀察顯示，試驗組治療后肝纖維化分期的逆轉(zhuǎn)率達(dá)52%，對照組（和絡(luò)舒肝膠囊）為24%。確證扶正化瘀膠囊是治療慢性乙肝肝纖維化安全、有效的藥物。迄今作為國家中藥新藥已在臨床廣泛應(yīng)用二十年，其臨床療效已得到長期反復(fù)驗證。

2013年在美國實施并完成“扶正化瘀片抗慢性丙型肝炎肝纖維化”的臨床多中心安慰劑隨機(jī)對照臨床試驗再次證實，具有良好的依從性、安全有效。

（二）扶正化瘀方顯著降低肝硬化門脈高壓患者食管胃靜脈曲張破裂出血率

將扶正化瘀膠囊用于伴食管胃靜脈曲張的肝硬化患者，按靜脈曲張程度分層隨機(jī)對照，療程2年，以靜脈曲張破裂出血為終點指標(biāo)。顯示扶正化瘀方能顯著減少肝硬化患者食管胃靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率。對輕度曲張患者安慰劑組累計出血率為23.0%，扶正化瘀方組累計出血率為3.7%；對中重度靜脈曲張患者，扶正化瘀方組累計出血率為23.9%，普萘洛爾組累計出血率為43.0%，兩藥聯(lián)用組累計出血率為12.4%。扶正化瘀方組和聯(lián)用組的累計出血率均顯著低于普萘洛爾組。對既往有出血史的中重度食管胃靜脈曲張患者單用普萘洛爾組的累計再出血率為76.5%，未出血的中位時間為8.0±2.56月；而聯(lián)用組累計出血率為55.2%，未出血的中位時間為22.0±1.38月。充分顯示扶正化瘀方不但不會增加肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險，反而可有效降低出血的發(fā)生率，充分凸顯扶正化瘀復(fù)方在改善肝硬化病理組織學(xué)方面的優(yōu)勢效應(yīng)。

（三）扶正化瘀方干預(yù)肝纖維化的配伍效應(yīng)機(jī)制

中藥復(fù)方的配伍理論是中醫(yī)方劑形成的基礎(chǔ)。正交實驗結(jié)果顯示扶正化瘀方抗肝纖維化的主要配伍原理。方中破瘀藥—桃仁可促進(jìn)活化的HSCs凋亡、顯著提高肝組織間質(zhì)膠原酶活性而促進(jìn)沉積膠原降解，丹參養(yǎng)血活血可顯著抗肝細(xì)胞損傷。而蟲草菌絲抑制纖維化的核心事件HSC活化與膠原生成的作用突出，且與丹參有交互作用。深入闡釋其作用機(jī)制：影響纖維化相關(guān)細(xì)胞及物質(zhì)的代謝通路；抗過氧化損傷保護(hù)組織微環(huán)境與抑制血管新生；抑制肝星狀細(xì)胞活化與影響促纖維化因子（TGFβ1等）的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

回首抗纖之路，深感中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新的重要，深切懷念辛勤奉獻(xiàn)的先輩們。王玉潤先生的開創(chuàng)引領(lǐng)，王寶恩先生的開拓創(chuàng)新，我國抗纖之路的領(lǐng)路人、踐行者。抗纖之路能健行致遠(yuǎn)，有賴于中西醫(yī)前輩攜手協(xié)同，江紹基先生、徐肇 先生、姜春華先生等，是他（她）們的指導(dǎo)與支持，給了我們堅定的信心。

展望抗纖之路，深感任重道遠(yuǎn)，如何抓住機(jī)遇、拓展升華，有賴于年輕一代的奮發(fā)圖強(qiáng)，堅持“文化自信”、產(chǎn)-學(xué)-研-醫(yī)協(xié)同作戰(zhàn)，不斷拓寬抗纖之路，夯實基礎(chǔ)、提升質(zhì)量，明晰中醫(yī)藥抗纖維化的效應(yīng)基礎(chǔ)，求索詳實的循證數(shù)據(jù)，推動中醫(yī)藥走向世界。