治療前18F-FLT和18F-FDG PET/CT攝取異質性在局部晚期鼻咽癌療效預測中的價值

馬 光，區(qū)曉敏，胡超蘇，宋少莉，楊忠毅

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，復旦大學生物醫(yī)學影像研究中心，上海分子影像探針工程技術研究中心 200032；2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)學放療科、復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系 200032

鼻咽癌是中國南部常見的頭頸部惡性腫瘤之一［1］，其主要治療手段為放射治療。多項研究表明聯(lián)合放療及化療有益于提高局部晚期鼻咽癌患者的預后［2-4］，但由于腫瘤存在異質性，局部晚期鼻咽癌患者的治療反應仍存在個體差異。因此，早期準確評估局部晚期鼻咽癌放化療后預后能力對于臨床治療具有重要意義。正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像儀（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）作為功能分子影像已經(jīng)廣泛應用于腫瘤臨床領域。其中，18F-胸苷（fluorothymidine，F(xiàn)LT）、18F-脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）作為PET/CT顯像常用藥物，可以分別從分子水平反映腫瘤能量代謝［5］和細胞增殖程度［6］。研究表明18F-FLT和18F-FDG PET/CT在早期預測肺癌［7］、食管癌［8］、三陰性乳腺癌［9］以及宮頸癌［10］等腫瘤的臨床治療預后中具有潛在性意義，但在預測局部晚期鼻咽癌放化療后遠期療效方面未見報道。本研究旨在探討治療前18F-FLT和18F-FDG PET/CT顯像在局部晚期鼻咽癌患者放化療效果預測中的作用，并對兩者的預測能力進行比較。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧性分析復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院2012年5月—2015年1月接受放化療的局部晚期鼻咽癌患者。納入標準如下：① 活檢證實的原發(fā)性鼻咽癌，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分型為Ⅱ型或Ⅲ型；② 根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版分期系統(tǒng)的T3-4N0-3M0和T1-2N2-3M0患者；③ 18 ～ 70歲；④ 治療前2周完成全身18F-FLT和18F-FDG PET/CT顯像。排除標準如下：① 經(jīng)臨床或影像學證據(jù)證實有遠處轉移；② 既往確診或合并有其他原發(fā)惡性腫瘤者；③ 妊娠試驗陽性的育齡婦女；④ 患有精神障礙或者其他影響理解和簽署知情同意書能力的精神疾病。本研究符合1964年赫爾辛基宣言及其后來修訂的倫理標準。

1.2 治療和隨訪

所有患者均接受新輔助化療及調(diào)強放射治療。具體如下，化療：第1 天行多西他賽（75 mg/m2），順鉑（75 mg/m2）以及第1 ～ 5天連續(xù)行5-氟尿嘧啶（500 mg/m2）治療，隨后放療期間每3周行順鉑治療（8 mg/m2）；放療：T1-2期原發(fā)腫瘤總劑量為66 Gy（30次分割），T3-4期腫瘤為70.4 Gy（32次分割）。治療結束后，前2年每3個月行MRI和鼻咽鏡檢查，第3 ～ 5年每半年行MRI和鼻咽鏡檢查，5年以后每年行MRI和鼻咽鏡檢查。CT、PET/CT等檢查在需要時進行。隨訪結點：無進展生存期（progression-free survival，PFS），定義為從治療開始至腫瘤進展或者發(fā)生任何原因死亡的時間。病灶評估依據(jù)實體瘤療效評價標準1.1（Response Evaluation Criteria In Solid Tumor，RECIST 1.1）。

1.3 PET/CT顯像

18F-FLT和18F-FDG PET/CT顯像分別在2 d內(nèi)進行，且18F-FLT和18F-FDG PET/CT顯像時間間隔小于1周。18F-FLT和18F-FDG均由本科室合成，放化純大于95%。18F-FDG PET/CT顯像要求：患者于注射示蹤劑前禁食4 ～ 6 h，空腹血糖低于10 mmol/L。注射劑量為7.4 MBq/kg，注射前后，患者平臥、休息1 h，隨后由Siemens Biograph 16HR PET/CT 掃描儀采集圖像，掃描范圍自大腿近端及顱頂，先行CT掃描，再行PET采集。CT掃描參數(shù)如下：管電壓120 Kv，管電流110 mA，層厚5 mm，球管旋轉時間為0.5 s，螺距1 mm，并采用標準重建法重建CT圖像。PET采集參數(shù)：運用三維模式，采集6 ～ 8個床位，每個床位2 ～ 3 min。并采用有序子集最大期望值迭代法重建PET圖像。通過應用CT數(shù)據(jù)進行衰減校正后融合PET/CT圖像。18F-FLT PET/CT顯像要求：所有條件與18F-FDG PET/CT成像相同，只是患者注射示蹤劑前不需要控制血糖。

1.4 PET/CT半定量分析

由2位經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學科醫(yī)師獨立閱片，意見不同時通過討論達成一致。測量原發(fā)腫瘤和轉移淋巴結的最大標準化攝取值（maximal standardized uptake value，SUVmax）、平均標準化攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、增殖性腫瘤體積（proliferative tumor volume，PTV）、代謝性腫瘤體積（metabolic tumor volume，MTV）、病灶腺苷代謝總量（total lesion thymidine，TLT）、病灶葡萄糖代謝總量（total lesion glucose，TLG）及腫瘤異質性（heterogeneity index，HI），上述指標分別記為SUVmax-T、SUVmax-N，SUVmean-T、SUVmean-N，PTV-T、PTV-N，MTV-T、MTV-N，TLT-T、TLT-N，TLG-T、TLG-N，以及HI-T、HI-N。其中，TLG（TLT）=SUVmean×MTV（PTV）；HI=SUVmean/SUVmax；計算過程中，若存在多個轉移淋巴結，則選擇SUVmax最大者為本研究的淋巴結研究對象。我們分別以SUV=2.5、40%SUVmax、50%SUVmax、60%SUVmax、70%SUVmax作為18F-FDG PET/CT閾值測量并計算上述相關參數(shù)，同時以SUV=1.5、40%SUVmax、50%SUVmax、60%SUVmax、70%SUVmax作為18F-FLT PET/CT閾值測量并計算上述相關參數(shù)［11］。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用INM SPSS 20.0軟件和Graphpad prism 8軟件進行統(tǒng)計學分析以及圖像處理。年齡、隨訪時間、生存期等均采用中位數(shù)表示，定性資料采用頻數(shù)（百分比）表示。先通過Spearman等級相關系數(shù)分析PET/CT參數(shù)與復發(fā)患者的相關性，并選出P＜0.05的變量。采用時間依賴性受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線篩選最佳界值，同時評價其預測效能。最后依據(jù)Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存曲線的比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般臨床資料與隨訪結果

共納入24例接受TP方案放化療的局部晚期鼻咽癌患者，其中男性21例（87.5%），女性3例（12.5%）；TNM分期Ⅲ、ⅣA期分別有14例（58.33%）和10例（41.67%）；截至隨訪時間，鼻咽部復發(fā)2例，淋巴結及肺轉移共4例，尚未出現(xiàn)死亡病例，中位隨訪時間為74.51個月。

2.2 PET/CT參數(shù)與局部晚期鼻咽癌患者復發(fā)/轉移相關性分析

分別以鼻咽癌原發(fā)灶（T）和區(qū)域內(nèi)轉移淋巴結（N）計算18F-FDG和18F-FLT PET/CT相關參數(shù)，并與復發(fā)/轉移相關性進行分析（表1）。相關性分析中，僅見在18F-FLT PET/CT顯像中，以70%SUVmax為閾值時，原發(fā)灶瘤內(nèi) HI（T-FLT-70%SUVmax）與復發(fā)/轉移具有相關性，相關系數(shù)為0.423（P=0.04）。而其他PET/CT參數(shù)與復發(fā)/轉移均未見顯著相關性（均P＞0.05，表1）。

2.3 生存分析

24例局部晚期鼻咽癌患者接受含TP方案放化療后，病變均達到完全消退。隨訪中，復發(fā)或轉移患者共6例。依據(jù)時間依賴性ROC曲線分析結果分別獲得相關參數(shù)的最佳界值及相應P值，對患者進行生存分析，早期預測其PFS。計算得出以0.828作為患者原發(fā)灶HI（T-FLT-70%SUVmax）最佳界值時，其曲線下面積（areaunder curve，AUC）面積為0.80，靈敏度為80.00%，特異度為79.90%（P=0.043，圖1A）。并以HI（T-FLT-70%SUVmax）=0.828對患者進行生存分析，結果顯示，當HI（T-FLT-70%SUVmax）≤0.828時，其患者的中位PFS尚未達到，明顯長于HI（T-FLT-70%SUVmax＞0.828患者的中位PFS（57.99個月），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.014，圖1B，表2）。

圖1 受試者工作特性曲線分析HI預測PFS的能力（A）及基于PFS的Kaplan-Meier曲線（B）Fig.1 The ability of HI was analyzed by receiver operating characteristic curve for PFS (A) and Kaplan-Meier curves of PFS (B)

表2 鼻咽癌患者臨床指標及PET/CT參數(shù)對PFS的單因素分析結果（n=24）Tab.2 Univariate analysis results of clinical indexes and PET/CT parameters on PFS in patients with NPC (n=24)

3 討 論

本研究旨在評估和比較18F-FLT和18F-FDG PET/CT顯像參數(shù)預測局部晚期鼻咽癌患者放化療預后能力。結果顯示，基于18F-FLT PET/CT顯像的腫瘤HI可以早期預測接受聯(lián)合放化療的局部晚期鼻咽癌患者的預后，為臨床精準個體化治療提供潛在的理論支持。

作為功能成像技術，PET/CT已經(jīng)廣泛應用于臨床腫瘤學領域，包括腫瘤的診斷、分期以及復發(fā)監(jiān)測、療效預測等［12］。前期，我們通過SUVmax、SUVmean、PTV/MTV、TLT/TLG等參數(shù)分別評估18F-FLT和18F-FDG PET/CT預測鼻咽癌放化療的早期效果。結果顯示，18F-FLT和18F-FDG PET/CT均具有預測鼻咽癌消退的能力，但18F-FLT PET/CT并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)于18F-FDG PET/CT的預測能力［11］。對比前期研究，引入腫瘤異質性參數(shù)HI（HI=SUVmean/ SUVmax）［13-14］，并與SUVmax、SUVmean、MTV（PTV）、TLG（TLT）等常規(guī)參數(shù)共同評估局部晚期鼻咽癌患者的預后，結果僅見HI（T-FLT-70%SUVmax）與局部晚期鼻咽癌放化療后復發(fā)/轉移具有相關性（P＜0.05）。以HI（T-FLT-70%SUVmax）=0.828為最佳界值進行生存分析，結果顯示，腫瘤HI越高，患者PFS越短（P=0.014），與前期我們基于18F-FDG PET/CT腫瘤HI預測復發(fā)鼻咽癌碳離子放療預后的研究結果一致［13］。同時，其ROC曲線的AUC值為0.80，均高于基于18F-FLT PET/CT顯像的常規(guī)參數(shù)，SUVmax、MTV、TLT預測局部復發(fā)鼻咽癌碳離子放療預后的AUC值為0.6、0.69和0.72［15］。

腫瘤的治療存在個體差異。目前已證實，此治療差異可能歸因于細胞代謝、增殖、血管生成、腫瘤壞死以及腫瘤纖維化等因素，即腫瘤內(nèi)異質性［13］。但就目前的診療技術，其腫瘤異質性很難被直接量化。近年來，研究者通過使用紋理分析［16］、變異系數(shù)［17］、累積SUV-體積直方圖［18］、累積SUV-體積直方圖下面積［18］和分形分析［19］等方法研究基于PET/CT顯像的腫瘤內(nèi)異質性與腫瘤預后的相關性，均取得令人滿意的結果。如Nakajo等［20］對基于18F-FLT和18F-FDG PET/CT圖像進行紋理分析，并通過強度變異性以及大小區(qū)域變異性作為HI來預測結直腸癌復發(fā)。結果顯示，HI值越高，預后越差。Paulina等［10］對基于18F-FLT和18F-FDG PET/CT的圖像進行分析，使用累積SUV-體積直方圖作為HI來預測宮頸癌患者預后，結果顯示，兩種顯像劑的HI值越高，預后越差，這都與本文結果高HI預后越差一致。但是上述反映HI的方法均過于復雜，缺乏臨床實用性。而本文采用SUVmean/SUVmax作為腫瘤異質性的指標進行預后分析，方法簡單、參數(shù)易得，易于臨床推廣，并且本課題組前期研究結果也證實基于18F-FDG PET/CT顯像腫瘤內(nèi)HI是預測局部復發(fā)鼻咽癌碳離子放療效果的獨立預測因子，具有良好的預測能力［13］。

因此，本研究提出基于18F-FLT PET/CT腫瘤內(nèi)異質性參數(shù)，對于預測局部晚期鼻咽患者放化療效果具有潛在價值，可以指導臨床個體化治療。同時本研究存在一些不足：① 本研究為回顧性研究，且樣本量較小，目前所得結論仍需大樣本研究進一步驗證。② 事件數(shù)較少，無法進行多因素分析。③ 研究表明EBV DNA水平是鼻咽癌患者預后的顯著影響因素，但由于缺乏相關臨床數(shù)據(jù)，在此未行相關討論。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖 突。