馬來(lái)酸左旋氨氯地平分散片和苯磺酸氨氯地平片治療高血壓伴發(fā)心絞痛患者的療效

蘭 謀,馬丹娜,尹 娟,李 萍,馮 平,彭源源*

1.重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院心血管二科,重慶 400700;2.天津市聯(lián)勤保障部隊(duì)第983醫(yī)院麻醉科,天津 300143;3.重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院心血管一科,重慶 400700

高血壓若未得到有效地控制,會(huì)導(dǎo)致病情加重引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化,進(jìn)而誘發(fā)冠心病心絞痛（AP）,AP是冠心病患者冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂引起的血小板聚集,進(jìn)而造成血栓大量形成,并引起不完全的阻塞性癥狀,臨床發(fā)作更為嚴(yán)重,患者具有一定的猝死風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。馬來(lái)酸左旋氨氯地平分散片（玄寧）與苯磺酸氨氯地平片（絡(luò)活喜）均是臨床治療高血壓的常用藥物,可發(fā)揮良好的降血壓效果[3-4]。本研究選取高血壓合并心絞痛患者作為研究對(duì)象,分別以玄寧及絡(luò)活喜作為臨床治療方案,分析降壓療效、心絞痛癥狀改善情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院接收并采用玄寧治療的AP患者642例,并從同期接收并采用絡(luò)活喜治療的AP患者中選取642例。按照用藥方式分為2組,分別為玄寧組及絡(luò)活喜組。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡＞50歲;與《慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南要點(diǎn)》[5]中的AP診斷標(biāo)準(zhǔn)相符;與《中國(guó)高血壓防治指南》[6]中的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)相符,血壓持續(xù)或3次非同日血壓測(cè)量收縮壓（SBP）≥140 mm Hg和（或）舒張壓（DBP）≥90 mm Hg;SBP≥140 mmHg及DBP＜90 mm Hg;除主動(dòng)脈瓣病變引起的心絞痛;屬于原發(fā)性高血壓;患有長(zhǎng)期心肌梗死病史;經(jīng)血管造影（CAG）檢查冠脈狹窄≥70%。所有患者均經(jīng)醫(yī)院CT冠狀動(dòng)脈成像（CTA）和CAG 檢查確診為冠心病;所有患者對(duì)試驗(yàn)內(nèi)容知情并簽署同意書(shū)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）和心臟彩超等檢查結(jié)果只具有參考價(jià)值,不能作為冠心病的確診標(biāo)準(zhǔn);具有溝通障礙,不能與醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行有效溝通的患者;繼發(fā)性高血壓患者;入組后存在降低入組可能性或提高入組復(fù)雜程度的患者;除本研究外還參與其他研究試驗(yàn)的患者。

1.1.3 病例脫落標(biāo)準(zhǔn) 因自身原因中途退出研究的患者;因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)停止研究轉(zhuǎn)去其他科室救治的患者。將脫落病例劃入病例脫落范圍,持續(xù)跟進(jìn)患者的治療動(dòng)態(tài),缺失的病例無(wú)需補(bǔ)充。

1.1.4 各組患者基線資料 玄寧組31例患者因自身原因中途退出研究,絡(luò)活喜組未出現(xiàn)病例脫落情況。玄寧組患者年齡為57～81歲,平均（68.6±10.7） 歲,男性276例,女性335例,吸煙患者142例,平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（24.9±2.7）kg·m-2;絡(luò)活喜組患者年齡為55～82 歲,平均（69.2±10.3） 歲,男性295例,女性347例,吸煙患者144例,平均BMI值為（24.7±2.8）kg·m-2。2組患者年齡、性別、BMI和吸煙史等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。見(jiàn)表1。各項(xiàng)研究流程均符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求,且所有參與研究的患者及家屬均簽署知情同意書(shū),配合治療和隨訪,試驗(yàn)在相關(guān)醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)準(zhǔn)許下進(jìn)行。

表1 研究對(duì)象的基線特征 （）Tab.1 Baseline characteristics of the study subjects（）

表1 研究對(duì)象的基線特征 （）Tab.1 Baseline characteristics of the study subjects（）

表1 （續(xù)） 研究對(duì)象的基線特征 （）Tab.1 （Continued）Baseline characteristics of the study subjects（）

表1 （續(xù)） 研究對(duì)象的基線特征 （）Tab.1 （Continued）Baseline characteristics of the study subjects（）

注:*表示Fisher's確切概率法。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者參與研究前1周停服其他降壓藥物以及治療心絞痛的藥物,糖尿病患者可持續(xù)服用降糖藥物。玄寧組晨起口服馬來(lái)酸左旋氨氯地平分散片（規(guī)格:2.5 mg·片-1,石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司）,每次用藥2.5 mg,每日1次。絡(luò)活喜組晨起口服苯磺酸氨氯地平片（規(guī)格:5 mg·片-1,輝瑞制藥有限公司）,每次5.0 mg,每日1次。持續(xù)治療8周。當(dāng)患者心絞痛發(fā)作時(shí)及時(shí)服用硝酸甘油（規(guī)格:0.5 mg·片-1）,每次0.5 mg。根據(jù)患者的血壓變化情況適當(dāng)調(diào)整藥物劑量,必要時(shí)可加倍使用馬來(lái)酸左旋氨氯地平分散片與苯磺酸氨氯地平片。

1.2.2 指標(biāo)檢測(cè) 晨起采集患者空腹靜脈血5 mL作為樣本,外周靜脈血抗凝后在4℃以3 500 r·min-1離心10 min。離心完成后提取上層清液進(jìn)行下一步操作。用膽固醇氧化酶法（COD-PAP 法）測(cè)定總膽固醇（TC）水平,用二氯甲烷-硅酸-變色酸法（Van Handel-Caslson）檢測(cè)三酰甘油（TG）水平,用酶修飾法檢測(cè)高密度脂蛋白（HDL）水平,用密度梯度超速離心法檢測(cè)低密度脂蛋白（LDL）等指標(biāo)水平,記錄治療后的各水平數(shù)據(jù)。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）收集2組患者的基線資料,例如年齡、性別、吸煙史、腦血管病、心房顫動(dòng)、心力衰竭、高脂血癥和糖尿病等,并進(jìn)行比較。（2）對(duì)比2組患者的降壓療效;對(duì)比2組患者治療后的血脂水平,包括TC、TG、HDL和LDL。（3）實(shí)時(shí)記錄2組患者每日的心絞痛發(fā)作次數(shù)以及癥狀發(fā)作時(shí)服用硝酸甘油的劑量,對(duì)比2組患者心絞痛癥狀改善效果。（4）對(duì)比2組患者的臨床治療結(jié)局事件,包括血壓控制、主要心血管不良事件（MACE）和不良反應(yīng),MACE 事件包括充血性心力衰竭、卒中、終末期腎病以及心肌梗死、發(fā)生死亡、非致死性腦卒中、非致死性心肌梗死/不穩(wěn)定型心絞痛、冠脈介入治療/冠脈搭橋術(shù)、新發(fā)的心房顫動(dòng)和主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤/周圍動(dòng)脈介入治療/動(dòng)脈手術(shù)（發(fā)生其一即為發(fā)生MACE）等,不良反應(yīng)包括腦血管病、心房顫動(dòng)、心力衰竭、周圍血管病、高脂血癥、下肢水腫、面部潮紅、牙齦腫痛、頭暈、頭痛、疲勞、心悸、腹痛、惡心和嗜睡等。

1.4 療效評(píng)估方法

1.4.1 血壓達(dá)標(biāo)定義 （1）一般高血壓患者血壓＜140/90 mm Hg,特殊高血壓患者＜150/90 mm Hg。（2）特殊患者人群為年齡≥65歲的老年人,有效指標(biāo)血壓控制率定義:SBP 控制在150 mm Hg 以下且DBP控制在90 mm Hg以下。一般高血壓患者人群為年齡＜65 歲的人群,有效指標(biāo)血壓控制率定義:SBP控制在140mmHg以下且DBP控制在90mmHg以下。高血壓療效評(píng)估[7]:DBP降低幅度超過(guò)10 mm Hg 并且恢復(fù)至正常范圍或者DBP 下降20 mm Hg即為顯效,DBP降低幅度低于10 mm Hg,但DBP恢復(fù)至正常水平或者DBP下降10～19 mmHg即為有效,DBP未出現(xiàn)明顯降低即為無(wú)效。

1.4.2 心絞痛改善效果評(píng)估[8]未出現(xiàn)心絞痛或者發(fā)作次數(shù)減少幅度超過(guò)80%,硝酸甘油用量降低幅度超過(guò)80%即為顯效,心絞痛發(fā)作次數(shù)以及硝酸甘油用量降低幅度均在50%～80%范圍內(nèi),即為有效,心絞痛發(fā)作次數(shù)以及硝酸甘油用量降低幅度低于50%即為無(wú)效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率計(jì)算法檢驗(yàn);計(jì)量資料用（）表示,組間比較正態(tài)分布采用t檢驗(yàn),非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn),用多因素Logistic回歸模型分析玄寧對(duì)不良反應(yīng)的影響,以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的降壓療效比較

2組患者治療后血壓均明顯低于治療前,玄寧組患者降壓效果明顯高于絡(luò)活喜組,治療后玄寧組患者血壓明顯低于絡(luò)活喜組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組患者的降壓療效比較 （）Tab.2 Comparison of the antihypertension efficacy between the 2 group patients（）

表2 2組患者的降壓療效比較 （）Tab.2 Comparison of the antihypertension efficacy between the 2 group patients（）

注:與治療前比較*P＜0.05。

2.2 2組患者治療后的血脂水平比較

2組患者治療后的TC、TG、HDL 和LDL 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療后的血脂水平比較 （）Tab.3 Comparison of the blood lipid levels between the 2 group patients after treatment（）

表3 2組患者治療后的血脂水平比較 （）Tab.3 Comparison of the blood lipid levels between the 2 group patients after treatment（）

2.3 2組患者心絞痛癥狀改善效果比較

玄寧組患者心絞痛改善效果明顯高于絡(luò)活喜組,硝酸甘油用量明顯低于絡(luò)活喜組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組患者心絞痛癥狀改善效果比較 （）Tab.4 Comparison of the improvement effect between the 2 group patients with angina pectoris（）

表4 2組患者心絞痛癥狀改善效果比較 （）Tab.4 Comparison of the improvement effect between the 2 group patients with angina pectoris（）

2.4 2組患者的臨床治療結(jié)局事件比較

玄寧組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于絡(luò)活喜組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 研究對(duì)象結(jié)局事件的比較Tab.5 Comparison of outcome events among subjects

2.5 玄寧對(duì)不良反應(yīng)影響的多因素回歸分析

玄寧對(duì)不良反應(yīng)影響的多因素Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示,調(diào)整基線DBP、腦血管病、心房顫動(dòng)、心力衰竭、周圍血管病、高脂血癥和糖尿病后,玄寧、基線DBP是可以降低不良反應(yīng)發(fā)生率的保護(hù)因素,腦血管病是升高不良反應(yīng)發(fā)生率的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表6。

表6 玄寧對(duì)不良反應(yīng)影響的多因素Logistic回歸分析Tab.6 Multivariate Logistic regression analysis of the effect of Xuanning on adverse reactions

3 討論

患心腦血管疾病的最重要危險(xiǎn)因素之一就是高血壓[9]。研究表明,高血壓可顯著增加缺血性心臟病、腦卒中、腎衰竭及主動(dòng)脈和外周動(dòng)脈疾病等靶器官損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),是致殘和致死的主要原因[10]。而高血壓病情進(jìn)一步加重誘發(fā)的心絞痛同樣增加了患者臨床治療的難度。由局部缺血和缺氧引起的胸痛是主要癥狀表現(xiàn),當(dāng)心絞痛發(fā)作時(shí),患者出現(xiàn)血壓升高、心率加快和心律不齊等癥狀,其中比較明顯的誘發(fā)因素較多,例如運(yùn)動(dòng)量過(guò)高、情緒激動(dòng)、暴食和感冒,具有反復(fù)發(fā)作的臨床特點(diǎn)[11-12]。高血壓合并心絞痛臨床藥物治療方案必須在控制血壓的前提下防治AP。本研究結(jié)果顯示,應(yīng)用玄寧與絡(luò)活喜的2組患者,其治療后的血壓以及心絞痛癥狀均得到明顯改善,并且玄寧組患者的降壓療效以及心絞痛癥狀改善效果明顯高于絡(luò)活喜組患者,硝酸甘油用量明顯低于絡(luò)活喜組,2組患者的血脂水平未出現(xiàn)明顯變化,組間差異不顯著。分析其作用機(jī)制為:治療高血壓的關(guān)鍵是松弛血管平滑肌,進(jìn)而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈與外周小動(dòng)脈,發(fā)揮降低血壓的效果[13-14]。氨氯地平為鈣離子拮抗劑,限制血管平滑肌細(xì)胞的鈣離子流入,擴(kuò)張平滑肌,降低外周血管阻力,達(dá)到降低血壓的目的,另外通過(guò)抑制心肌細(xì)胞的鈣離子流入,舒張冠脈血管,改善患者的心絞痛癥狀,同時(shí)可以激活LDL 受體進(jìn)而減少血脂,抑制膠原合成過(guò)程,起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要作用,降低心絞痛發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。玄寧相比于絡(luò)活喜,其優(yōu)勢(shì)在于可長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮降壓作用,并且具有較高的穩(wěn)定性,對(duì)人體的胰島素、血糖和血脂等指標(biāo)水平造成明顯影響,因此具有較高的安全性,不會(huì)增加患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

玄寧組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于絡(luò)活喜組。主要原因是絡(luò)活喜含有左旋體以及右旋體2個(gè)含量相等的對(duì)應(yīng)體,但只有左旋體可以對(duì)人體平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的L 型鈣離子通道產(chǎn)生作用,發(fā)揮一定的降壓效果,左旋體產(chǎn)生的降壓效果約是右旋體的1 000倍,用2.5 mg的左旋體可獲得服用5 mg氨氯地平片的降壓效果,右旋氨氯地平不但對(duì)降壓無(wú)明顯作用,反而會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),去除右旋體可以在保證降壓效果的前提下降低不良反應(yīng),而馬來(lái)酸左旋氨氯地平在發(fā)揮良好的降壓以及改善心絞痛癥狀的基礎(chǔ)作用上降低了不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。

本研究對(duì)不良反應(yīng)影響的多因素回歸模型分析結(jié)果顯示,馬來(lái)酸左旋氨氯地平分散片是舒張壓上升和腦血管病發(fā)生率降低的保護(hù)因素,其主要原因可能是該藥對(duì)晝夜血壓變化進(jìn)行有效調(diào)控,減輕了長(zhǎng)期處于高血壓狀態(tài)對(duì)心血管系統(tǒng)造成的負(fù)擔(dān),降低了血壓水平異常對(duì)心臟和腎臟等重要器官造成的損傷。馬來(lái)酸左旋氨氯地平分散片具有極高的血管選擇性,并且生物活性較高,對(duì)腎血管、腦血管和冠狀動(dòng)脈具有針對(duì)性,可發(fā)揮一定的利尿和抗粥樣硬化作用,進(jìn)而大大降低了心肌耗氧量過(guò)大和冠脈粥樣硬化誘發(fā)心絞痛的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)降低了血壓異常造成的腦血管損傷,間接程度上降低了腦血管損傷進(jìn)一步加重引發(fā)腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

總之,相比于絡(luò)活喜,玄寧在高血壓合并心絞痛患者臨床治療中可獲得更好的降壓效果,并且可有效地預(yù)防心絞痛發(fā)作,降低不良反應(yīng)發(fā)生率,是長(zhǎng)效、安全和方便的抗高血壓與抗心絞痛藥物,在高血壓合并心絞痛患者中具有極高的適用性,值得推廣使用。