中藥有效成分代謝與腸道菌群的相互影響研究進(jìn)展

張祺嘉鈺,鄭華嬋,趙重博,宋藝君,楊 巧,孫 靜*

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),咸陽(yáng) 712046;2.陜西省中醫(yī)藥管理局中藥炮制學(xué)重點(diǎn)學(xué)科;咸陽(yáng) 712046

腸道菌群是人體中一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。在成人胃腸道中,平均有1 014個(gè)微生物被定植,細(xì)菌總數(shù)約為1 000[1]。腸道菌群是指在人類消化系統(tǒng)胃腸道中保持各種質(zhì)量和數(shù)量相對(duì)平衡、相互依存、相互制約的微生物群落,腸道菌群的穩(wěn)態(tài)對(duì)人體健康起著至關(guān)重要的作用[2-3]。研究表明[4],中藥及其有效成分的代謝對(duì)腸道菌群有一定的影響,這些成分在代謝后被腸道菌群吸收并發(fā)揮作用。本文針對(duì)一些中藥有效成分對(duì)腸道菌群影響的研究思路進(jìn)行綜述及展望,為中藥的藥效作用機(jī)制提供更充分的理論依據(jù)。

1 中藥對(duì)腸道菌群的影響

1.1 滋補(bǔ)類中藥

滋補(bǔ)類中藥主要含有多糖,這些成分具有益生元的作用。進(jìn)入腸道后,多糖可促進(jìn)腸道益生菌的生長(zhǎng)和繁殖,而益生菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物能間接抑制有害細(xì)菌。中醫(yī)認(rèn)為脾胃虛弱,陽(yáng)氣不健,脾胃不能受納水谷、運(yùn)化精微,水失健運(yùn),清濁相雜而產(chǎn)生泄瀉,沒(méi)有“腸道菌群失衡”的說(shuō)法[5-6]。而中醫(yī)常用脾補(bǔ)法來(lái)調(diào)節(jié)胃腸功能。李平蘭等[7]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),五味子、狗脊和地黃等補(bǔ)益類中藥可明顯促進(jìn)兩歧雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌生長(zhǎng)。宋克玉等[8]研究表明,454.5μg·kg-1給 藥劑量的黨參能顯著提高腸道乳桿菌水平并降低大腸桿菌水平;而50.05μg·kg-1給藥劑量的茯苓能顯著提高腸道雙歧桿菌的水平,表明這類中藥對(duì)腸道菌群有一定的調(diào)節(jié)作用。

1.2 清熱解毒類中藥

清熱解毒類中藥通?？梢砸种撇≡⑸?尤其是腸道有害細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖,如金銀花、黃連、連翹、穿心蓮和蒲公英等清熱中藥可調(diào)整腸道菌群,起到益生元的作用[9]。冉域辰等[10]研究發(fā)現(xiàn),高濃度的金銀花水提取物能抑制大鼠體外雙歧桿菌和乳桿菌的生長(zhǎng)。

1.3 其他類中藥

中藥山楂、神曲等可調(diào)節(jié)腸道菌群[11-12]。蔡子微等[13]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),神曲可調(diào)節(jié)脾虛小鼠的腸道菌群,促進(jìn)受損腸組織的恢復(fù)。閆瑤等[14]采用中藥砂仁對(duì)抗生素誘導(dǎo)小鼠腸道菌群失調(diào)模型的小鼠進(jìn)行灌胃,結(jié)果發(fā)現(xiàn),抗生素可導(dǎo)致小鼠腸道菌群失調(diào),而中藥砂仁對(duì)腸道菌群失調(diào)有明顯的恢復(fù)作用。

2 腸道菌群代謝對(duì)中藥有效成分的影響

2.1 腸道菌群可促進(jìn)中藥成分的吸收

2.1.1 黃酮類的代謝 大黃和番瀉葉含有番石榴苷和蒽酮苷,番石榴苷和蒽酮苷本身是無(wú)泄瀉作用的,且口服后不易被小腸吸收。而真正的活性成分是番瀉葉苷元,它們是通過(guò)被雙歧桿菌分泌的稱為3-D-葡糖苷酶的酶水解番石榴苷產(chǎn)生的[11,15]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rg1可以被人和大鼠的腸道細(xì)菌代謝,但在體內(nèi)和體外通過(guò)不同的代謝途徑代謝,其代謝產(chǎn)物作為血液中的主要活性成分持續(xù)存在,并被認(rèn)為構(gòu)成了人體中有效的生物活性成分[16]。

2.1.2 甘草酸的代謝 研究表明[17-18],甘草具有鎮(zhèn)咳、祛痰、抗菌及抗病毒等作用。其主要成分是甘草酸,在腸道菌群的作用下,它分解成甘草次酸,被人體吸收并產(chǎn)生藥理活性。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)[19-20],人體腸道中的專性厭氧細(xì)菌可將甘草酸或其中間代謝產(chǎn)物之一的甘草甜素轉(zhuǎn)化為甘草次酸,分解甘草酸的酶是β-葡萄糖醛酸苷酶和β-羥甾脫氫酶。甘草酸在大鼠腸中被轉(zhuǎn)化為甘草次酸,然后通過(guò)肝和腸循環(huán)進(jìn)入血液[21-22]。

2.1.3 芍藥苷的代謝 芍藥苷的有效成分具有多種作用,例如抗血小板凝集、抗炎、降低血液黏度、擴(kuò)張血管和改善微循環(huán)等[23]。在普通和無(wú)菌大鼠的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中[24-25],口服芍藥苷后,對(duì)普通大鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),芍藥苷很少在腸壁、肝和肺中代謝,生物利用度也很低,主要是由腸道代謝產(chǎn)物引起,被腸道菌群吸收,而芍藥苷含量在無(wú)菌大鼠體內(nèi)并未降低。

2.2 腸道菌群對(duì)中藥成分的毒性減弱或增加

烏頭堿是藥用植物的主要毒性成分[26],能夠緩解疼痛,減輕炎癥并發(fā)揮抗腫瘤作用。烏頭堿可通過(guò)腸道菌群脫?；王セ^(guò)程代謝為毒性較小的代謝物,包括各種單酯、二酯和次烏頭堿。次烏頭堿產(chǎn)生類似烏頭堿的藥理作用,但毒性相對(duì)于烏頭堿低很多[27-28]。在腸道菌群代謝過(guò)程中,某些中藥成分的毒性可能增加,如苦杏仁苷?？嘈尤受湛蓮V泛用于治療哮喘、支氣管炎、肺氣腫和便秘,并在癌癥治療中用作替代藥物或佐劑[29]。然而,苦杏仁苷中毒的事件已有多篇報(bào)道[30]。CARTER JOHN H 等[31]通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),靜脈內(nèi)注射組和抗生素治療組,與口服灌胃給藥組相比,血漿中未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng),并且僅檢測(cè)到最低的氰化物濃度。此外,苦杏仁苷通過(guò)靜脈內(nèi)注射從給藥的大鼠中原樣排泄[32]。在胃內(nèi)給藥后,苦杏仁苷首先被代謝為野黑櫻苷,再在去糖基化后轉(zhuǎn)化為扁桃腈（苯乙腈）,進(jìn)一步分解為苯甲醛和普魯斯酸?？嘈尤受蔗尫懦龅那杌?可能引起毒性作用[33]。

2.3 確認(rèn)中藥協(xié)同作用和相容性的合理性

四氫巴馬汀是一種異喹啉生物堿,被公認(rèn)為是延胡索的活性成分,具有明顯的鎮(zhèn)痛作用[34]。臨床治療中常與其他藥物配伍使用。例如,它可以與白芷配伍產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用[35]。梁新麗等[36]探討了大鼠腸道菌群對(duì)四氫巴馬汀的代謝作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在體外條件下,四氫巴馬汀易被大鼠腸道菌群降解,且隨著孵育時(shí)間的延長(zhǎng),孵育緩沖液中四氫巴馬汀的含量降低。香豆素和精油的代謝特征與延胡索生物堿的代謝特征相似。但香豆素減慢了四氫巴馬汀的代謝,這從腸道菌群代謝的角度證實(shí)了延胡索的協(xié)同相容性。

3 中藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)

腸道菌群失調(diào)不但會(huì)影響人體的營(yíng)養(yǎng)吸收,還會(huì)削弱腸道的屏障功能,降低抵抗力,進(jìn)一步加重患者的病情,還可能導(dǎo)致惡性病原體的循環(huán)?？诜兴幣浞脚c胃腸道菌群相互作用并影響胃腸道菌群,從而影響宿主的健康[37]。中藥對(duì)調(diào)節(jié)腸道疾病的影響即中藥通過(guò)直接或間接作用對(duì)腸道菌群失調(diào)進(jìn)行調(diào)節(jié),這有助于保持腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡。

3.1 單一草藥或單一提取物對(duì)腸道菌群組成的影響

CHANG C J等[38]對(duì)靈芝提取物添加到小鼠高脂飲食中的效果進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),該提取物不但降低了高脂蛋白誘導(dǎo)的菌絲/擬桿菌的比例以及產(chǎn)生內(nèi)毒素的變形桿菌水平。另外,如果將治療小鼠的糞便移植到其他肥胖小鼠中,則有益的代謝作用與靈芝產(chǎn)生的代謝作用相同。GUO M Z等[39]研究發(fā)現(xiàn),紅參和薏苡仁的提取物都可以促進(jìn)益生菌如乳酸菌和雙歧桿菌的生長(zhǎng),并在體外抑制諸如大腸桿菌、葡萄球菌和沙門氏菌等病原體。王令儀等[40]通過(guò)研究麥冬多糖MDG-1對(duì)KKay糖尿病小鼠腸道菌群的影響發(fā)現(xiàn),高劑量的MDG-1可顯著減少腸道大腸桿菌和鏈球菌的數(shù)量,同時(shí)促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸桿菌的增殖。

3.2 中藥配方對(duì)腸道菌群組成的影響

陳琛等[41]對(duì)黨參、茯苓、白術(shù)、白芍和陳皮組成的中藥配方對(duì)小鼠腸道菌群的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),灌服后小鼠腸道菌群與灌服前比較,乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯增加,腸球菌數(shù)量明顯減少。有學(xué)者使用鹽酸林可霉素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)小鼠模型,使益生菌乳桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量顯著減少。采用改良補(bǔ)中益氣湯治療后,這些相同的益生菌的數(shù)量恢復(fù)到相對(duì)正常的水平[14,42]。由此可見,中藥活性組分群對(duì)腸道微生態(tài)的調(diào)理以及對(duì)腸道菌群數(shù)量和菌群種類具有重要影響。

4 展望

盡管目前國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者對(duì)中藥有效成分代謝和腸道菌群的相互影響進(jìn)行研究,但文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少,且研究程度還有待進(jìn)一步的深入,并未找到能夠全面評(píng)價(jià)中藥有效成分和腸道菌群相互影響的評(píng)價(jià)指標(biāo)。中藥不同有效成分的腸道菌群代謝規(guī)律還需進(jìn)一步研究。對(duì)于中藥有效成分腸道代謝處置的研究重點(diǎn),腸道菌群對(duì)中藥其他類型的有效成分是否有影響以及其影響機(jī)制,中藥成分在經(jīng)腸道處置后有效、無(wú)效以及毒效之間的轉(zhuǎn)化是如何實(shí)現(xiàn)的,菌群所分泌的哪些具體的酶參與到哪些具體的成分代謝中以及其作用規(guī)律等還有待進(jìn)一步的深入研究。

中藥不同有效成分對(duì)腸道菌群的影響還需進(jìn)一步研究。大多種類的中藥有效成分不但可以增加腸道益生菌,如乳酸菌和雙歧桿菌等的數(shù)量及種類,而且在維持人體微生態(tài)環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡中起到了關(guān)鍵作用。但是,對(duì)于中藥活性成分如何作用于腸道菌群及其作用規(guī)律還有待進(jìn)一步研究。

關(guān)于中藥有效成分與腸道菌群的相互影響的思考?；ド凸采哪c道微生物及其宿主已經(jīng)參與了數(shù)千年的共同進(jìn)化過(guò)程。隨著這種微生態(tài)學(xué)與現(xiàn)代中醫(yī)之間相互作用研究方法的發(fā)展,人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到腸道菌群與宿主相應(yīng)的健康或疾病之間的密切關(guān)系。因此一些學(xué)者提出,腸道菌群可能是中藥對(duì)疾病的許多影響的潛在靶標(biāo)。轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和宏基因組學(xué)等[43]各種組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展為研究人員研究中藥有效成分與腸道菌群的相互作用提供了極大的便利,這些方法可以提供有價(jià)值的線索,以期讓我們更進(jìn)一步探討多成分、多目標(biāo)和多層次的作用機(jī)制。深入研究中藥與腸道細(xì)菌的相互作用將有助于我們理解口服中藥后的代謝、吸收和毒性作用,并有助于闡明中藥機(jī)制的功能物質(zhì)基礎(chǔ)。這些研究還可以指導(dǎo)以腸道菌群為導(dǎo)向的個(gè)性化藥物制劑的開發(fā)和合理設(shè)計(jì)的臨床藥物組合,從而為現(xiàn)代中醫(yī)研究和新藥開發(fā)提供新的研究思路和方法。