關聯(lián)分析和聚類分析中藥治療結(jié)核患者胃腸道不良反應的用藥規(guī)律

張 歡,杜 鵑,馬麗華,丁巧燕,周 銘

武漢市肺科醫(yī)院,武漢 430000

抗結(jié)核治療療程長,藥物不良反應多。胃腸道不良反應通常在抗結(jié)核后2～4周出現(xiàn)。表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、食欲不振、惡心、嘔吐、氣短等。嚴重的胃腸道反應導致患者不能耐受而中斷或放棄治療[1-2]。中藥能緩解抗結(jié)核藥物的不良反應,尤其是在胃腸道不良反應方面作用明顯。本院在常規(guī)抗結(jié)核藥物治療的基礎上,合并使用中藥湯劑,避免嚴重胃腸道不良反應的發(fā)生。本研究梳理了臨床中藥使用數(shù)據(jù),將其中的中藥使用頻次、功效類別采用關聯(lián)規(guī)則分析及系統(tǒng)聚類分析[3-5],總結(jié)臨床用藥特點及規(guī)律。為中醫(yī)藥防治結(jié)核病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

參照《中國結(jié)核病預防控制工作技術規(guī)范（2020年版）》[6]及《結(jié)核病分類標準（中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準）》[7]的診斷標準,診斷為結(jié)核病的患者。

1.2 納入標準及排除標準

將在我院治療期間使用中藥湯劑治療胃腸道不良應并且好轉(zhuǎn)的患者資料全部納入研究。

1.3 治療方法

患者使用常規(guī)抗結(jié)核治療,抗結(jié)核治療方案為4 HR/2 HRZS（4個月異煙肼+利福平,2個月異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+鏈霉素）,每日早晨空腹頓服抗結(jié)核藥物。湯劑每日1劑,水煎煮450 mL,早中晚3次飯后溫服,連服5～7 d。

1.4 資料來源

通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)收集2020年7月1日～2020年12 月31 日住院結(jié)核病患者的中藥飲片處方,收集內(nèi)容包括患者的姓名、年齡、性別及中藥湯劑中每味中藥飲片的名稱。

1.5 統(tǒng)計學方法

將處方導入Microsoft office Excel表,中藥名稱采用《中華人民共和國藥典（2020年版）》（以下簡稱《中國藥典》）一部[8],中藥類別參照《臨床中藥學》[9]進行統(tǒng)計和分析。采用SPSS 25.0軟件對所用中藥的品種數(shù)、使用頻率等進行排序,進行聚類分析。采用IBM SPPSS Modeler 18對用藥進行關聯(lián)規(guī)則分析,分析治療抗結(jié)核藥物胃腸道不良反應的中藥配伍規(guī)律,關聯(lián)規(guī)則相關性用置信度、支持度等表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

納入符合標準的患者共90例,其中男58例,女42例,年齡為20～82歲,平均（57.99±14.59） 歲。

2.2 用藥頻次

本次共收集處方119首,涉及中藥237味,使用頻次前20位的中藥飲片情況見表1,使用頻率最高的中藥飲片為紅芪（86次）,其次為法半夏（66次）、茯苓（64次）。使用量前20位的中藥飲片情況見表2,使用量最高的中藥飲片為紅芪（7 364 g）,其次為建曲（6 285 g）、當歸（5 735 g）。

2.3 中藥功效分類統(tǒng)計

根據(jù)《臨床中藥學》[9]對使用頻率前100名的中藥進行功效分類,共有14類,見表3。其中使用最多的是補虛藥（23種）,其中補氣藥12種、補陰藥7種、補陽藥3種、補血藥1種。其次是清熱藥（22種）,其中清熱解毒藥13種、清熱涼血藥4種、清熱瀉火藥2種、清熱燥濕藥2種、清虛熱藥1種。見表4。

表3 中藥飲片功效分類Tab.3 Efficacy classification of traditional Chinese medicine

表4 補虛藥與清熱藥功效分類Tab.4 Efficacy classification of traditional Chinese medicine in tonic deficiency and clearing heat

2.4 中藥關聯(lián)規(guī)則分析

支持度表示前項出現(xiàn)的概率,支持度越大說明前項出現(xiàn)越頻繁。置信度表示前項出現(xiàn)時后項出現(xiàn)的概率,置信度越大說明后項出現(xiàn)的概率越大[10-11]。規(guī)則支持度表示前項和后項同時出現(xiàn)的概率。運用IBM SPPSS Modeler 18軟件Apriori算法對出現(xiàn)頻次大于30次的中藥進行關聯(lián)分析。設定最小支持度為30%,最小置信度為50%。關聯(lián)規(guī)則為“前項→后項”,產(chǎn)生1 769條關聯(lián)規(guī)則。中藥飲片之間網(wǎng)格化關聯(lián)圖見圖1。

圖1 高頻中藥飲片間網(wǎng)格化關聯(lián)圖Fig.1 Grid correlation diagram among high-frequency traditional Chinese medicines decoction pieces

按照規(guī)則支持度高低排序,列舉排名前10位的關聯(lián)規(guī)則。2味中藥之間主要關聯(lián)分析見表5;3味中藥之間主要關聯(lián)分析見表6;4味中藥之間主要關聯(lián)分析見表7。

表5 2味中藥之間主要關聯(lián)分析Tab.5 Main correlation analysis between 2 Chinese medicines

表6 3味中藥之間主要關聯(lián)分析Tab.6 Main correlation analysis of 3 Chinese medicines

表7 4味中藥之間主要關聯(lián)分析Tab.7 Main correlation analysis of 4 Chinese medicines

關聯(lián)圖中顏色越深說明2種中藥飲片間關系越密切,且同時出現(xiàn)的可能性越大。由圖1可知,紅芪-法半夏、紅芪-炙甘草、紅芪-炒白芍、法半夏-化橘紅、炒雞內(nèi)金-建曲、焦山楂-建曲、化橘紅-紅芪和黨參-紅芪等藥對關系密切。

由表4可知,紅芪-法半夏、紅芪-炙甘草和紅芪-炒白芍藥對同時出現(xiàn)可能性較高。規(guī)則支持度均在46.61%以上。

由表6可知,炒雞內(nèi)金-建曲-紅芪、砂仁-木香-紅芪和化橘紅-法半夏-紅芪組同時出現(xiàn)的概率較高,規(guī)則支持度在37.29%以上。

由表7可知,砂仁-焦山楂-建曲-木香、砂仁-焦山楂-紅芪-木香和砂仁-木香-建曲-紅芪藥組同時出現(xiàn)概率較高,規(guī)則關聯(lián)度在33.90%以上。

2.5 中藥聚類分析

對使用頻次超過30 次的中藥進行系統(tǒng)聚類分析,根據(jù)聚類分析樹狀圖,當類間距為5 時,可形成5個聚類方。第一類:百合、姜厚樸、關黃柏、茯神;第二類:醋北柴胡、陳皮、牡丹皮、甘草和山藥;第三類:生地黃、熟地黃、大棗、砂仁、黃芩和焦山楂;第四類:麩炒白術、建曲、醋五味子、黨參、木香、化橘紅和炒雞內(nèi)金;第五類:炒白芍、當歸、炙甘草、茯苓和法半夏。見圖2。

圖2 聚類分析樹狀圖Fig.2 Cluster analysis dendrogram

3 討論

中醫(yī)認為結(jié)核患者素體脾胃虛弱,輕者飲（藥）食犯胃,脾運失司,宿食停滯,阻礙中焦,胃失和降,治則應健胃消食[12];中等程度患者為脾胃虛弱,損耗日久,導致氣陰兩虛,治則應補脾益氣,養(yǎng)陰生津[13];重度不適患者為濕熱毒邪,侵犯中焦,治則應清熱解毒[14]。

本研究結(jié)果顯示,我院結(jié)核患者胃腸道不良反應的中醫(yī)證型以氣陰兩虛、濕毒熱邪侵犯中焦為主,用藥以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒為主。分析單味飲片用藥頻次可知,紅芪最高,其后依次為法半夏、茯苓、炙甘草、炒白芍;分析單味飲片用量可知,紅芪最高,其后依次為建曲、當歸、茯苓、炒雞內(nèi)金。紅芪具有補氣升陽,固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、托毒排膿功能;法半夏燥濕化痰;茯苓利水滲濕、健脾;炙甘草補脾和胃、益氣復脈;炒白芍斂陰止汗、柔肝止痛;當歸補血活血;建曲、炒雞內(nèi)金健胃消食和中。以上中藥的功效主治基本與結(jié)合患者胃腸道不良反應的病因病機相符。

關聯(lián)規(guī)則分析顯示,2味飲片關聯(lián)支持度較高的幾乎均與紅芪相關,紅芪配伍法半夏取補氣燥濕化痰之意;紅芪配伍炙甘草增強補脾益氣之功;紅芪配伍炒白芍取補氣斂陰止痛之意。3味飲片配伍中炒雞內(nèi)金-建曲-紅芪取補氣健脾消食之意;砂仁-木香-紅芪配伍取行氣止痛、化濕健脾之意;化橘紅-法半夏-紅芪取補氣健脾、祛濕化痰之意。4味飲片配伍中砂仁-焦山楂-建曲-木香取化濕解表、健脾消食之意;砂仁-焦山楂-紅芪-木香取補氣健脾、行氣止痛之意;砂仁-木香-建曲-紅芪取補氣解表、化濕健脾之意。

聚類分析結(jié)果顯示,聚類處方涵蓋了參苓白術散、香砂六君子、小柴胡湯、越鞠保和丸、保和丸及四君子湯等中醫(yī)經(jīng)典名方。以參苓白術散為例,該方出自《太平惠民和劑局方》[15],組方特點為培土生金,通過補益脾氣而補益肺氣。臨床研究發(fā)現(xiàn),參苓白術散加減可有效減輕抗結(jié)核藥物所致的胃腸道不良反應,減輕肺結(jié)核患者的痛苦,完成化療療程[16-17]?，F(xiàn)代藥理研究表明,參苓白術散可調(diào)節(jié)淋巴結(jié)腸道吸收功能和改善適應性免疫狀態(tài)[18],同時,可通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/P38絲裂原活化蛋白激酶（ERK/P38 MAPK）通路調(diào)節(jié)炎癥因子和腸道菌群,進一步改善胃腸功能和改善炎癥免疫反應[19-20]。

本研究用統(tǒng)計學分析方法,挖掘中醫(yī)藥治療結(jié)核患者胃腸道不良反應的臨床處方數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)了一些中藥配伍規(guī)律及組方規(guī)律,可為臨床治療抗結(jié)核藥物引起的胃腸道不良反應提供參考,為抗結(jié)核中藥制劑研發(fā)提供思路。