托法替布治療中重度類風濕關節(jié)炎療效分析*

郭 霞，李 俏，蔣盛芝，黃潔柔，饒 慧

(湖南師范大學附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院風濕免疫科,長沙 410001)

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是臨床上常見的高致殘自身免疫性疾病，其主要病理表現為關節(jié)滑膜破壞性炎癥，同時多累及手腕、掌指關節(jié)等。據統(tǒng)計，全球有0.5%～1.0%的人群遭受RA的影響，不同地區(qū)人群中的發(fā)病率為0.18%～1.07%，中國患病率為0.20%～0.42%，其復發(fā)可致使關節(jié)破壞、畸形及功能喪失，嚴重影響患者生活質量及壽命，因此RA患者應及時治療，控制病情[1]。

RA在臨床上治療依賴于抗免疫系統(tǒng)異常激活的藥物，如糖皮質激素、改善病情的抗風濕藥、非甾體類抗炎藥、免疫抑制劑及生物制劑，其目的是誘導臨床緩解或至少達到較低的疾病活動性。大多數患者使用上述藥物配合治療后病情得到緩解，但仍有約30%的患者因不良反應或藥物無反饋而停止使用[2]，從而導致病情未得到有效控制、預后性差。

近年來，小分子JAK抑制劑作為臨床上1種新型口服靶向治療RA的藥物而備受關注，其中枸櫞酸托法替布是第1種批準上市的口服JAK抑制劑[3]。美國與中國分別于2012年、2017年正式批準枸櫞酸托法替布治療因甲氨蝶呤(MTX)效果不佳的RA患者[4]，其中最受關注的托法替布品牌有尚杰、泰研。尚杰于2012年由輝瑞制藥首個研發(fā)并被批準上市，而由正大天晴開發(fā)研制的泰研于2019年獲批上市。目前，未有關于上述藥品在療效之間的比較分析，本文選擇40例經傳統(tǒng)緩解病情抗風濕藥物(DMARDs)或配合生物制劑治療療效不佳的中重度RA患者，分別采用尚杰、泰研進行治療觀察，分析其治療中重度RA的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依據2018年中華醫(yī)學會風濕病學分會制訂的關于RA的分類診治標準，選取2020年1-9月在風濕免疫科就診的經傳統(tǒng)DMARDs或生物制劑治療療效不佳3個月以上的中重度RA患者40例，本研究為隨機雙盲研究，觀察期為12周。采用隨機數字表法將患者分為2組，尚杰組20例，其中男2例，女18例，年齡22～76歲，平均(50.2±17.93)歲，病程7個月至20.0年，平均(7.61±4.7)年；泰研組20例，其中男2例，女18例，年齡24～74歲，平均(52.1±16.75)歲，病程0.5～19.5年，平均(7.8±4.71)年。患者基線特征未觀察到顯著差異，性別年齡及疾病嚴重程度在2組間分布均衡。

1.2 納入與排除標準

納入標準：(1)患者均達到2018年中華醫(yī)學會風濕病學分會制訂的關于RA的分類診治標準[5]；(2)患者在使用托法替布治療前均接受過3個月以上的DMARDS治療，其中部分患者聯(lián)用腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)生物制劑治療，但療效均不佳；(3)患者的AR患者病情評價(DAS28)評分大于3.2分。 排除標準：(1)存在其他自身免疫性疾病者；(2)嚴重肝腎功能受損及血液系統(tǒng)疾病者；(3) 有惡性腫瘤或嚴重精神異常患者；(4)嚴重感染者，如乙型病毒性肝炎、結核病等；(5)對尚杰或泰妍過敏者。

1.3 方法

尚杰組患者接受輝瑞制藥公司生產的托法替布(批準文號：進口藥品注冊證號：H20181078)，泰研組接受正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產的托法替布(批準文號：國藥準字H20193281)，2組患者均自愿簽訂用藥同意書。2組用法均為口服5 毫克/次，2次/天，同時聯(lián)用1種非甾體抗炎藥(NSAIDs)，和MTX 12.5 毫克/周，連續(xù)服用12周。若治療中患者出現不良反應，及時前往醫(yī)院就診，之后再對治療方案進行調整。

1.4 觀察指標

用藥前與用藥后的第4、8、12周，分別檢測患者的血常規(guī)、抗環(huán)化瓜氨酸多肽(CCP)抗體、類風濕因子、肝腎功能、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)，并選用美國風濕病學會(ACR)制訂的患者達到20%緩解(ACR20)、ACR50、ACR70及對28個關節(jié)疾病活動度進行類風濕關節(jié)炎患者病情評價(DAS28)評分來評估主要臨床療效：當DAS28>5.1分為疾病活動度高；DAS28 3.2<～5.1分為疾病中度活動；DAS28 2.6<～3.2分為疾病活動度低；DAS28≤2.6分為臨床緩解。這些指標是患者對疼痛、殘疾程度、CRP水平或ESR的評估。此外，研究過程對患者進行臨床實驗室測試和評估，記錄患者生命體征包括血常規(guī)、血脂、肝腎功能，用于安全性評估。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 2組臨床療效和結果

2組DAS28評分、ESR、腫脹關節(jié)數及壓痛關節(jié)數在治療第8、12周后與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組的腫脹關節(jié)數及壓痛關節(jié)數在治療第8、12周后與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組CRP水平在治療第4、8周后與治療前比較明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但治療第12周所測得CRP水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者抗CCP抗體、類風濕因子水平在治療第4周開始呈進行性下降趨勢，但較治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。值得注意的是，治療第4、8、12周，2組間各病理指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，2組療效相當。見表1。

2.2 緩解率分析

治療后2組間緩解率ACR20、ACR50、ACR70差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 安全性分析

所有患者采用托法替布治療前、后均未產生過敏反應。2組患者治療后血常規(guī)、血脂、肝腎功能與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，亦未觀察到其他不良反應。見表3、4。

表1 治療前、后DAS28評分、ESR、CRP、抗CCP抗體、類風濕因子、腫脹關節(jié)數及壓痛關節(jié)數變化(n=20)

表2 2組患者緩解率治療后ACR20、ACR50、ACR70的比較[ n(%)，n=20]

續(xù)表2 2組患者緩解率治療后ACR20、ACR50、ACR70的比較[ n(%)，n=20]

表3 2組患者治療前、后肝腎功能變化

表4 治療前后血常規(guī)、血脂變化

3 討 論

RA病因尚未完全明確，但發(fā)現與多因素有關，目前被認作是1種遺傳易感人群免疫系統(tǒng)失調所致的多基因復雜疾病，涉及基因、環(huán)境相互作用[6]，家族史可使患RA的風險增加3～5倍，超過100多個基因位點與其風險相關[7]，其中大部分負責控制免疫反應。同時也有研究者指出腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-17、IL-23等細胞因子能通過JAK通路及轉錄激活因子(STAT)通路傳遞炎性信號，參與RA的發(fā)生發(fā)展過程，因此，這為JAK抑制劑用于治療RA奠定了理論基礎。

JAK是1種非跨膜的細胞溶質酶，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK 4種亞型組成，在宿主防御、造血功能、機體生長、神經發(fā)育及免疫反應等中發(fā)揮多方面的作用，也可作為涉及炎性和免疫性疾病發(fā)病機制中的多種細胞因子和生長因子下游信號傳導的介質[8]。研究表明，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17、IL-23等細胞因子一般不具有激酶活性，需通過JAK酶與其胞內區(qū)域的γ共鏈(γc)結合后自磷酸化，經1型和2型細胞因子受體介導信號，這些受體充當信號通路和STAT的?？课稽c，隨后Janus激酶(JAKs)激活后招募1個或多個信號通路和STAT，STAT單體二聚發(fā)生磷酸化后運輸或易位到細胞核中，啟動相應的基因表達從而進行蛋白合成，這被稱作JAK/STAT通路[9]。JAK、STAT在RA患者的關節(jié)滑膜部分高表達，激發(fā)了研究者開發(fā)JAK抑制劑的激情，JAK抑制劑顯著改善了RA的臨床病程[10]。

托法替布是1種泛JAK抑制劑，對JAK1、JAK3的選擇性更高，對JAK2和TYK2的活性抑制較小，經JAK磷酸化后，阻斷JAK/STAT通路，進而調控處于下游的多種炎性細胞因子合成降低，發(fā)揮治療RA的目的。本研究在隨訪12周的過程中，發(fā)現尚杰及泰研組患者的DAS28評分較治療前呈進行性下降趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。同時發(fā)現2組患者隨著用藥時間的延長，緩解率ACR20、ACR50、ACR70均逐漸增長,但治療后2組間緩解率ACR20、ACR50、ACR70差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這表明尚杰及泰研在治療AR上有極高的臨床療效，與其他學者研究結果一致[11-12]。

據報道，JAK1促進IL-6的信號傳導，而IL-6有儲存血脂、維持中性粒細胞及肝細胞穩(wěn)態(tài)的功能，因此有臨床試驗報道稱在使用JAK抑制劑后可觀察到血脂及丙氨酸氨基轉移酶、谷氨酸-丙酮酸氨基轉移酶的升高、中性粒細胞減少，但在治療3個月后數值趨于穩(wěn)定，這與本研究的觀察結果并不一致，可能與本研究病例數少、隨訪時間短有關[13]。因此，建議患者在服用JAK抑制劑后4～8周監(jiān)測血常規(guī)、肝功能，8～12周監(jiān)測血脂，之后每3個月監(jiān)測1次，如出現血脂升高，推薦使用他汀類藥物治療[14]。JAK3則參與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9等細胞因子的級聯(lián)反應，在淋巴細胞中高表達，如缺失或功能喪失，可出現嚴重的細胞免疫功能喪失[15]。

托法替布不良反應還包含頭痛、鼻咽炎、帶狀皰疹、結核感染、靜脈血栓栓塞性疾病、泌尿系統(tǒng)感染、胃腸道穿孔及腹瀉等[16]，據觀察，上述不良反應發(fā)生率與使用劑量成正比，尤其在65歲及以上患者感染風險逐步增加，有研究表明僅在無合適替代治療方法下建議在該人群中使用[17]。本研究在隨訪中，尚杰及泰研組各有1例患者出現胃腸道不適，但均暫未觀察到嚴重的不良反應，安全性指標無特殊異常改變，具有良好的安全性。托法替布大多數不良反應是可控的，但COHEN等[18]在為期8.5年對RA患者使用托法替布治療的隨訪中發(fā)現帶狀皰疹和結核感染更加頻繁，建議在啟動治療前盡可能注射帶狀皰疹疫苗，并實施潛在結核病感染篩查，同時也有學者指出建議在利福平治療后再開始使用托法替布，該措施可以降低感染帶狀皰疹及活動性肺結核的風險[19]。大約70%托法替布在肝臟中經細胞色素P450(CYP)介導代謝，中度肝功能衰竭患者使用時應注意減少劑量[20]。同時，考慮到托法替布為小分子制劑，可轉移至乳汁，建議女性患者在受孕前2個月及哺乳期停用。

本研究結果表明，當中重度RA患者使用傳統(tǒng)DMARDS或其他生物制劑治療療效不理想時，可選用尚杰或泰研進行治療，具備可靠的療效及良好的安全性。兩者療效及安全性差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這可能與本研究隨訪時間過短有關，不足以判斷所有的安全性問題有關；同時隨訪人數較少，難以精確估計2組之間的差異；其次多項研究數據表明細胞因子及影像學可以用來評估托法替布治療RA的療效，但本研究因隨訪時間短及人數少均未收集到有效數據。今后，仍需進一步納入更多的隨訪病例、延長隨訪時間及擴大評估指標來進一步驗證該兩者治療的長期療效及安全性。