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    病灶內(nèi)注射博來霉素治療局限型疣狀靜脈畸形

    2022-05-07 13:07:38李函育張世仁仇雅璟林曉曦
    組織工程與重建外科雜志 2022年2期
    關(guān)鍵詞:博萊博來霉素彌漫型

    李函育 張世仁 仇雅璟 林曉曦

    疣狀靜脈畸形(Verrucous venous malformation,VVM),也稱疣狀血管瘤(Verrucous hemangioma,VH),為一種罕見的血管增生性疾病,一般在患者出生時(shí)或兒童時(shí)期出現(xiàn)。1967 年,Imperial 和Helwig報(bào)道了21 例疣狀血管瘤,并與其他類型的血管瘤相區(qū)別[1-2]。疣狀靜脈畸形早期可表現(xiàn)為藍(lán)紅色、無角化、柔軟、可壓縮和有邊界的病變,而后轉(zhuǎn)變?yōu)榻腔^度和疣狀的外觀。其獨(dú)特的組織病理學(xué)特征包括表皮角化過度和疣狀棘皮癥,以及其下方真皮中可進(jìn)一步延伸到皮下脂肪的血管擴(kuò)張和乳頭狀瘤病[3],故組織活檢有助于疣狀靜脈畸形的診斷。病灶的出血一般發(fā)生在外傷或抓傷后[4],盡管手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率高,但仍是疣狀靜脈畸形的一線治療方式[5]。

    博來霉素是一種細(xì)胞毒性抗腫瘤抗生素的衍生物,對(duì)血管內(nèi)皮有硬化作用[2]。病灶內(nèi)注射博萊霉素已成功用于治療嬰兒血管瘤和部分類型的血管畸形[6],據(jù)此我們猜測其可能成為治療疣狀靜脈畸形的有效方法[7],所以我們進(jìn)行了本項(xiàng)前瞻性研究,以探索病灶內(nèi)注射博萊霉素治療疣狀靜脈畸形的安全性和有效性。

    1 資料和方法

    2016 年至2022 年,對(duì)我院收治的18 例疣狀靜脈畸形患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究(中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心:ChiCTR-OPh-17012006)。根據(jù) 病史、臨床表現(xiàn)、磁共振成像(MRI)或多普勒超聲檢查結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行診斷。根據(jù)《赫爾辛基宣言》制定了知情同意書。使用標(biāo)準(zhǔn)化的信息表來收集患者相關(guān)數(shù)據(jù),包括性別、年齡、病變部位和大小、可能的癥狀(如疼痛或功能障礙)、體質(zhì)量、臨床病史、博來霉素劑量、治療次數(shù)、治療效果、不良反應(yīng)和隨訪結(jié)果。在患者治療前后拍攝臨床照片,并于治療前對(duì)患者進(jìn)行血液檢查(血常規(guī)、肝腎功能)和胸部X線檢查。

    治療過程中,成年患者局部麻醉后即可經(jīng)皮進(jìn)行病灶內(nèi)博萊霉素注射,而對(duì)于哭鬧無法配合的兒童患者使用靜脈麻醉后進(jìn)行注射。將15 mg 博來霉素(粉劑,浙江海正藥業(yè)有限公司)用10 mL 0.9%生理鹽水復(fù)溶,配制成濃度為1.5 mg/mL 的博萊霉素注射液。根據(jù)病變的大小和患者的體質(zhì)量,每次治療的劑量范圍為3~15 mg。選擇多個(gè)部位來進(jìn)行注射,每個(gè)部位之間距離為1 cm[8]。注射前使用27 G 針頭進(jìn)行回抽檢查,確認(rèn)無回血后緩慢地將博來霉素注入病灶,當(dāng)注射的病灶部位變硬后,即停止注射。接受完注射治療的患者皆需觀察30 min,無嚴(yán)重不良反應(yīng)后即可離開。本組患者注射后除了輕微腫脹外,均無其他不良反應(yīng)。

    兩次注射的間隔時(shí)間為2~4 個(gè)月,具體取決于患者的情況和反應(yīng)。每次隨訪時(shí),對(duì)患者所有的相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行評(píng)估。若病灶縮小至原來的25%以下或注射3 次后仍無明顯效果,則終止其治療。

    治療結(jié)果由3 名和本研究無關(guān)的醫(yī)生根據(jù)治療前后的照片(主要評(píng)價(jià)指標(biāo))和MRI 或多普勒超聲檢查結(jié)果(次要評(píng)價(jià)指標(biāo))來評(píng)估治療效果。若病灶消退>50%,則其治療效果評(píng)價(jià)為“良好”,若病灶消退25%~50%,則為“部分有效”,若病灶消退<25%,為治療“無效果”[5]。

    2 結(jié)果

    患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和治療細(xì)節(jié)見表1?;颊叩钠骄S訪期為11.7 個(gè)月(范圍:2~32 個(gè)月;標(biāo)準(zhǔn)差:7.6 個(gè)月)。18 例患者中,男性10 例、女性8例,平均年齡為7.8 歲(范圍:4 個(gè)月~32 歲;標(biāo)準(zhǔn)差:8.9 歲)。其中,15 例未滿18 歲,3 例為成年人。病灶位于上肢的有11 例,位于下肢的7 例;所有病灶都是位于單側(cè)的。病灶直徑<5 cm 的有16 例,彌漫型病灶2 例。有2 例患者的病灶部位偶爾會(huì)出現(xiàn)可以忍受的疼痛感,其余患者均未出現(xiàn)與病灶相關(guān)的疼痛或功能障礙等。所有患者治療前的血常規(guī)、肝腎功能及胸部X 線檢查均未見異常。

    患者的平均注射次數(shù)為2.1 次(1~5 次)。每次博萊霉素的治療劑量為3~15 mg,累積劑量為9~54 mg?;颊?~10 號(hào)均有治療前和治療后的MRI 或多普勒超聲檢查結(jié)果(表1),且攝影評(píng)估的結(jié)果和影像學(xué)檢查結(jié)果一致。患者11~18 號(hào)缺乏治療后的MRI 或多普勒超聲檢查結(jié)果,因此僅通過隨訪的照片來評(píng)估治療效果。

    表1 患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和治療細(xì)節(jié)Table 1 Patient demographics and treatment details

    本組中14 例患者治療效果良好(圖1、2),均為局限型疣狀靜脈畸形患者;4 例無效果(包括2 例彌漫型疣狀靜脈畸形患者)。

    圖1 一名5 歲女性患者的足部局限型VVM,在注射一次博萊霉素的17 個(gè)月后可見病灶明顯縮小Fig.1 A 5-year-old girl with a localized VVM on her foot showed significant lesion shrinkage 17 months after 1 bleomycin injection

    本組所有患者治療前均進(jìn)行體檢、常規(guī)血液檢查、肝和腎功能血液檢查和胸部X 線檢查,以監(jiān)測可能發(fā)生的不良事件,如血液學(xué)毒性作用、肝和腎功能障礙或肺部受累的跡象(纖維化、高血壓)等。治療前偶爾能感受到病灶部位出現(xiàn)疼痛感的患者表示,治療后不適程度有所改善。治療后所有患者均未發(fā)現(xiàn)不良事件,且隨訪期間未觀察到任何關(guān)節(jié)功能障礙。所有患者在治療后均出現(xiàn)了注射部位的腫脹,2 個(gè)月內(nèi)均可逐漸消退。3 例患者在治療后出現(xiàn)了可以忍受的局部疼痛,后均自行消退。6 例患者出現(xiàn)病灶局部淺表潰瘍,通過換藥治愈,淺表潰瘍的最長治療時(shí)間為2個(gè)月。2 例患者治療局部出現(xiàn)了淺表性瘢痕。此外,有4 例患者出現(xiàn)色素過度沉著,2 例患者出現(xiàn)色素脫失,1 例患者同時(shí)出現(xiàn)了色素過度沉著和色素脫失。

    圖2 7 歲男性患者的VVM 病灶中段(白色箭頭)接受了4 次博來霉素注射,而近端段未治療(黑色箭頭)。治療前后的照片比較,可見病灶中接受治療的部位有很好的效果Fig.2 This seven-year-old boy received 4 times of bleomycin injection for the median segment of his VVM lesion (white arrow),while the proximal segment remained untreated (black arrow).The treated part of the lesion had an excellent response to therapy according to before-and-after photographs

    3 討論

    盡管通過手術(shù)切除疣狀靜脈畸形后的復(fù)發(fā)率超過30%,手術(shù)切除在目前仍被認(rèn)為是疣狀靜脈畸形的一線治療方法[5]。為了進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率,許多治療方法已與手術(shù)切除聯(lián)合使用,如冷凍療法、電烙術(shù)、激光療法等,但效果有限[4,9-10]?;谙惹霸诓≡顑?nèi)注射博萊霉素治療普萘洛爾耐受型嬰幼兒血管瘤和某些類型靜脈畸形的成功(復(fù)發(fā)率極低)[11-12],我們選擇對(duì)疣狀靜脈畸形患者進(jìn)行病灶內(nèi)博來霉素注射,并研究其有效性和安全性。

    博來霉素由輪狀鏈霉菌產(chǎn)生,是一種被廣泛使用的抗腫瘤抗生素,其作用是誘導(dǎo)單鏈和雙鏈DNA斷裂并抑制DNA 和RNA 合成[13]。病灶內(nèi)注射博來霉素可以損傷細(xì)胞的DNA,導(dǎo)致治療病灶的細(xì)胞凋亡,并對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥和纖維化的作用。這種治療方法已被證明在某些血管畸形和嬰兒血管瘤中是成功的[6]。然而,病灶內(nèi)注射博來霉素尚未廣泛使用的主要原因是其可能產(chǎn)生的全身性毒性,特別是其與肺纖維化的關(guān)聯(lián)。曾出現(xiàn)過病灶內(nèi)注射博來霉素治療其他血管畸形導(dǎo)致致命性并發(fā)癥的案例[14]。其他研究表明,此種致命結(jié)果的危險(xiǎn)因素包括累積的藥物劑量和腎功能受損[15]。為預(yù)防此類風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生,我們?cè)诿看巫⑸淝昂碗S訪期間都對(duì)所有患者進(jìn)行了體檢、胸部X 線檢查和肝腎功能檢查。

    根據(jù)先前發(fā)表的劑量方案,建議用于血管畸形的博來霉素濃度范圍為0.5~1.5 mg/mL[16]。建議兒童每次劑量為0.5~1 mg/kg[11,17],最大劑量為6 mg/kg[11],累積劑量為0.3~39 mg[12]。本組中除15 號(hào)患者外,所有患者皆遵守了此建議,并且沒有出現(xiàn)與博萊霉素相關(guān)的嚴(yán)重副作用。15 號(hào)患者因其病變類型為彌漫型,并反復(fù)地在不同的病變部位接受注射,最終累積劑量達(dá)到了54 mg,高于推薦劑量,故受到密切監(jiān)測。其隨訪結(jié)果顯示,病灶局部在治療后未出現(xiàn)潰瘍、出血、疼痛、瘢痕或色素沉著等不良反應(yīng)。

    所有患者在注射后,病灶均出現(xiàn)腫脹,但2 個(gè)月內(nèi)均逐漸消退,患者均無任何嚴(yán)重的不適。本組中有6 例患者治療后出現(xiàn)局部潰瘍,經(jīng)換藥后治愈;其中有2 例出現(xiàn)局部淺表性瘢痕。本組中還有部分患者治療后出現(xiàn)局部色素沉著和脫色,盡管我們的隨訪時(shí)間不足以證實(shí)這些色素變化是否是短暫的,但有證據(jù)表明這些色素變化是可逆的[12,18]。

    本組中有77.8%的患者在MRI 和視覺評(píng)估下皆顯示病灶有明顯的縮小,但4 例患者(22.2%)無明顯治療效果,包括2 例彌漫型病變患者。6 號(hào)和15號(hào)患者是四肢部位較大的(>5 cm)彌漫型病變,6 號(hào)患者僅接受了一次15 mg 劑量的博萊霉素病灶內(nèi)注射,15 號(hào)患者注射5 次博萊霉素后亦被評(píng)價(jià)為“無效果”。對(duì)于此種彌漫型病變,每次注射皆針對(duì)了病變的不同部位,但治療效果仍不佳。在其余14 例局限型疣狀靜脈畸形病灶中,僅有2 例對(duì)病灶內(nèi)注射博來霉素?zé)o效果,局限型病灶的有效率為87.5%(14/16)。8 號(hào)患者右肘部局限型疣狀靜脈畸形病變,6 個(gè)月的治療期間未觀察到病灶有明顯進(jìn)展,且在3 次注射治療后病灶無明顯縮小,終止治療的10個(gè)月的隨訪中,病灶亦保持穩(wěn)定,并在MRI 影像上沒有顯示出進(jìn)展的跡象。17 號(hào)患者左側(cè)踝部的局限型病變?cè)? 次注射后多次出現(xiàn)潰瘍,且患者疼痛感加重,終止治療后隨訪5 個(gè)月,病灶未見明顯進(jìn)展。所有患者在平均11.7 個(gè)月的隨訪期間均未發(fā)現(xiàn)任何復(fù)發(fā)的情況。

    對(duì)局限型疣狀靜脈畸形病灶的患者,病灶內(nèi)注射博來霉素可有效延緩其進(jìn)展,或縮小病灶體積,但需進(jìn)一步隨訪以評(píng)估其療效的持續(xù)時(shí)間。對(duì)擔(dān)心術(shù)后復(fù)發(fā)的患者,選擇病灶內(nèi)注射博來霉素是終止病情進(jìn)展的有效方式。

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