抗生素治療瞼板腺功能障礙的研究進(jìn)展

孫圣書，黃 悅

0引言

瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction, MGD)是一種慢性、局限性的瞼板腺病變，是引起蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼的主要原因，也是引起后瞼緣炎最常見的原因之一[1-2]。MGD早期并不表現(xiàn)明顯的體征，但隨著病情進(jìn)展，其瞼緣炎和干眼的體征癥狀愈加明顯[3]。MGD的發(fā)病機(jī)制可能與瞼板腺導(dǎo)管阻塞、細(xì)菌和炎性介質(zhì)的影響等有關(guān)。有研究指出正常人群瞼板腺和眼表的菌群主要有金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、棒狀桿菌等。當(dāng)發(fā)生MGD或MGD相關(guān)瞼緣炎、干眼時(shí)，眼表菌群發(fā)生紊亂，引起細(xì)菌異常增殖，誘發(fā)一系列相關(guān)體征和癥狀。臨床上MGD的治療方式主要包括物理治療、藥物治療和其他治療。其中抗生素藥物在針對(duì)MGD細(xì)菌菌群?jiǎn)栴}上的治療具有良好的療效，得到廣大醫(yī)師的關(guān)注。但是缺乏抗生素治療MGD的作用機(jī)制和具體療效程度的報(bào)道總結(jié)。因此，本文就近年來抗生素治療MGD的機(jī)制和療效等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MGD概述

1.1MGD的定義與發(fā)病機(jī)制MGD是一種慢性瞼板腺病變，主要特征為瞼板腺終末導(dǎo)管阻塞和(或)瞼脂分泌的質(zhì)或量異常，可引起一系列眼表不適癥狀，甚至可能損傷角膜，影響視功能[3]。MGD可由前部瞼緣炎、干眼等眼表長(zhǎng)期慢性炎癥反應(yīng)、雄激素缺乏等內(nèi)部因素引起，也可由不良用眼習(xí)慣等外部因素引起[4]。MGD的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，普遍認(rèn)為是瞼板腺導(dǎo)管阻塞、角化過度和腺泡細(xì)胞功能障礙所導(dǎo)致的瞼板腺退行性改變[5-6]。在MGD的發(fā)展中，細(xì)菌和炎性介質(zhì)的影響、脂溢性皮炎和細(xì)胞異常分化等起到了很大影響[7-8]。瞼板腺分泌過多的膽固醇酯和游離脂肪酸酯，刺激金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)，導(dǎo)致眼表菌群紊亂。此外，凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌等產(chǎn)生的酯酶可顯著改變眼表及瞼板腺周圍游離脂肪酸的分布，使淚膜不穩(wěn)定、刺激瞼緣，加重眼表不適癥狀。眼表游離脂肪酸和細(xì)菌脂肪酶的增加可以刺激眼表上皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，形成炎癥微環(huán)境。研究表明，眼表菌群紊亂可加重MGD癥狀[6,9-10]。眼表微生物紊亂可能是導(dǎo)致MGD產(chǎn)生及惡化的主要原因，這為抗生素治療MGD提供了理論基礎(chǔ)。

1.2MGD的臨床表現(xiàn)MGD的常見體征主要有瞼緣形態(tài)改變、瞼板腺口變化、瞼板腺排出能力異常、瞼板腺分泌物性狀異常和瞼板腺缺失。MGD的癥狀無特異性，與其他眼表疾病相似，如眼干澀、眼痛、眼磨、眼癢、異物感、視物模糊、眼部分泌物增多和瞼緣發(fā)紅等。

1.3MGD的診斷與治療MGD的診斷需要綜合評(píng)估，包括患者的體征、癥狀和輔助檢查。其中瞼緣和瞼板腺開口異常、瞼酯分泌異常、眼部癥狀是診斷需要考慮的主要方面。MGD的治療目的是克服炎癥、恢復(fù)活躍的腺體分泌(包括清除孔道阻塞)、處理干眼等的相關(guān)癥狀。MGD的治療原則包括病因防止、物理治療、控制感染、抑制炎癥反應(yīng)和對(duì)癥治療。因此，其治療方法主要有局部物理治療，如瞼緣清潔、眼局部熱敷或冷敷、眼瞼按摩；局部藥物治療，其中包括人工淚液和眼表潤(rùn)滑劑、局部抗菌祛螨治療(大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、夫西地酸、妥布霉素地塞米松眼膏等)、局部抗炎藥物應(yīng)用(普拉洛芬、氟米龍、環(huán)孢素A等)；全身藥物治療，主要使用抗菌藥物，如四環(huán)素類藥物(多西環(huán)素、米諾環(huán)素、四環(huán)素)、大環(huán)內(nèi)酯類藥物等；其他方式治療，例如手術(shù)治療、配戴濕房鏡或治療性角膜接觸鏡等[4]。

1.4MGD的抗生素治療雖然MGD的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步明確，但越來越多的研究表明，由于眼表菌群紊亂而致的瞼板腺脂質(zhì)被分解，進(jìn)而引起淚膜不穩(wěn)定和刺激眼表，是MGD的一個(gè)主要成因。在傳統(tǒng)細(xì)菌培養(yǎng)的基礎(chǔ)上，MGD患者結(jié)膜囊內(nèi)表皮葡萄球菌和部分厭氧菌的培養(yǎng)陽(yáng)性率明顯高于健康人[6,11]。并且瞼板腺導(dǎo)管阻塞也會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)菌增殖，促進(jìn)脂肪酶和炎癥因子產(chǎn)生。不同種類的抗生素根據(jù)其各自的抗菌機(jī)制，均可發(fā)揮抑菌殺菌的作用。抗生素通過抑制細(xì)菌分泌脂肪酶等物質(zhì)，減少對(duì)瞼板腺脂質(zhì)成分和脂肪酸分布對(duì)眼表癥狀的影響。部分抗生素還具有抗炎的效果，可起到改善炎癥微環(huán)境的作用。因此抗生素在MGD眼表細(xì)菌方面的治療是十分必要的，相當(dāng)一部分研究已表明抗生素治療MGD的療效與優(yōu)越性。

2局部抗生素治療MGD

臨床上，輕中度MGD主要表現(xiàn)為眼表輕微、持續(xù)的不適癥狀，瞼緣變鈍、增厚，瞼板腺開口阻塞等體征，可使用局部抗生素，使用方法主要為點(diǎn)眼或瞼緣涂擦，因此一般選用滴眼液、眼用凝膠和眼膏類藥物。常用的局部抗生素藥物有大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素；喹諾酮類，如左氧氟沙星；氨基糖苷類，如妥布霉素；其他類，如夫西地酸等。

2.1局部使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療MGD 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(macrolides antibiotics，MA)是一系列具有12～16碳內(nèi)酯環(huán)的抗菌藥物。其抗菌機(jī)制主要是通過抑制細(xì)菌核糖體中肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)及脂肪酶的合成。同時(shí)，MA可減少細(xì)胞因子的釋放，并對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬作用產(chǎn)生影響。MA抗菌譜廣，作用范圍包括革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌以及一些厭氧菌等，作用效果快速。MA可以抑制眼表細(xì)菌增殖，有效改善MGD患者的體征，緩解其癥狀。阿奇霉素(azithromycin)是一種典型的MA，也是研究最為廣泛的一種局部使用抗生素，與其他MA相比，阿奇霉素具有更加廣闊的覆蓋范圍、較好的穿透力和較長(zhǎng)的半衰期等優(yōu)點(diǎn)[10,12]。局部使用0.5%、1.0%、1.5%阿奇霉素滴眼液24h后，其淚液濃度保持在7μg/mL[13]。阿奇霉素具有良好的臨床抗菌療效，經(jīng)常用于預(yù)防和治療各種細(xì)菌感染，其主要作用于細(xì)菌脂肪酶，防止正常代謝產(chǎn)物和正常脂肪細(xì)胞的降解。

除抗菌作用外，阿奇霉素還具有抗炎和促進(jìn)瞼板腺上皮細(xì)胞的分化作用，有利于MGD的治療[14]。阿奇霉素可以阻斷核因子kB的激活，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-8的水平降低[15]，同時(shí)抑制角膜上皮細(xì)胞、瞼緣和結(jié)膜細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(TNFa和IL-1β)[10,16]，抑制促炎介質(zhì)(金屬蛋白酶MMP-1、MMP-3、MMP-9)和趨化因子的產(chǎn)生，還可以促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1表達(dá)，從而有利于改善炎癥微環(huán)境。阿奇霉素在抑制促炎因子的同時(shí)還可增加抗炎活性[17-18]。此外，一項(xiàng)研究表明，在培養(yǎng)永生化的人瞼板腺上皮細(xì)胞時(shí)，加入適量阿奇霉素可以誘導(dǎo)細(xì)胞中游離的膽固醇、膽固醇酯、磷脂和溶酶體的積聚，從而直接促進(jìn)瞼板腺上皮細(xì)胞的分化[12]，這對(duì)治療MGD及其相關(guān)的蒸發(fā)性干眼具有正向作用。這種刺激人瞼板腺上皮細(xì)胞分化的能力是阿奇霉素所獨(dú)有的[19]。阿奇霉素的抗菌、抗炎活性以及促細(xì)胞分化能力使其在臨床治療MGD上發(fā)揮了重要作用。

在治療MGD及其相關(guān)的蒸發(fā)性干眼時(shí)，局部使用阿奇霉素主要以滴眼液點(diǎn)眼的方式進(jìn)行。國(guó)內(nèi)外對(duì)于局部使用阿奇霉素治療MGD有廣泛的研究，皆取得了良好的結(jié)果。例如，Satitpitakul等[20]在一項(xiàng)隨機(jī)性試驗(yàn)中使用濃度為1.5%阿奇霉素滴眼液對(duì)85例中重度MGD患者進(jìn)行治療，治療方式為前2d每日2次，而后改為每日1次持續(xù)4wk，經(jīng)治療，患者M(jìn)GD相關(guān)癥狀得到顯著性改善。阿奇霉素滴眼液其余治療結(jié)果的相關(guān)研究見表1。

表1 局部抗生素治療MGD及MGD相關(guān)瞼緣炎、干眼的作用效果

2.2局部使用喹諾酮類抗生素治療MGD 喹諾酮類抗生素(quinolone antibiotics)是人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)的抗菌藥。喹諾酮類抗生素通過與細(xì)菌DNA復(fù)制必需的酶(DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)結(jié)合，來抑制細(xì)菌DNA的正常復(fù)制與合成，從而發(fā)揮殺菌活性[29-30]。喹諾酮類抗生素的殺菌活性具有濃度依賴性，濃度越高，殺菌效果越好，其主要作用于革蘭陰性菌。但隨著廣泛使用，很多細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生了耐藥性。雖然目前喹諾酮類抗生素的耐藥菌株逐漸增多，但喹諾酮類抗生素具有抗菌譜廣的優(yōu)點(diǎn)仍可作為預(yù)防眼部感染和眼內(nèi)炎癥的優(yōu)選藥物。

左氧氟沙星(levofloxacin tablets)是第3代喹諾酮類抗生素，是氧氟沙星的左旋體，其抗菌譜廣，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。左氧氟沙星的特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)使其脂溶性與水溶性的平衡較好，因此具有良好的組織穿透性，是十分重要的眼科局部應(yīng)用抗生素[28]。在最近的一項(xiàng)研究中表明，眼表皮葡萄球菌對(duì)左氧氟沙星19.5%的中度敏感，與其他抗生素相比，左氧氟沙星的耐藥性相對(duì)較低，僅為12.2%。在治療MGD時(shí)，左氧氟沙星具有良好的效果[28]，見表1。

2.3局部使用氨基糖苷類抗生素治療MGD 氨基糖苷類抗生素(aminoglycosides)是一類具有氨基糖與氨基環(huán)醇結(jié)構(gòu)并由糖苷鍵連接成苷的抗生素。由于氨基糖苷類抗生素主要通過作用于細(xì)菌的核糖體，阻止細(xì)菌合成蛋白質(zhì)的各個(gè)階段，使細(xì)菌無法正常產(chǎn)生蛋白質(zhì)，進(jìn)而起到抑菌的作用[31]，賦予其抗菌活性高、不與其他抗生素產(chǎn)生交叉耐藥性的優(yōu)點(diǎn)，能夠有效抑制MGD引起的眼表細(xì)菌紊亂。氨基糖苷類抗生素是親水性抗生素，主要作用于革蘭陰性菌。因其在胃腸道不易吸收，一般采用局部方式給藥。

妥布霉素(tobramycin)是眼科臨床上較為常用的一種氨基糖苷類抗生素，常與糖皮質(zhì)激素如地塞米松或氯替潑諾等具有抗炎活性的藥物聯(lián)用，這樣可以結(jié)合二者抗炎抗菌活性，在MGD治療上具有良好的療效。有研究表明，妥布霉素地塞米松眼膏用于治療MGD時(shí)有效率達(dá)76.31%，當(dāng)和物理按摩聯(lián)用時(shí)有效率增加到91.89%[32]，見表1。

2.4局部使用其他類抗生素治療MGD 夫西地酸(fusidic acid)是一種脂溶性抗生素，可以穿透各種生物屏障，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，但對(duì)革蘭陰性菌作用不大。此藥物具有不良反應(yīng)相對(duì)較少的優(yōu)點(diǎn)[33]。夫西地酸通過抑制細(xì)菌核糖體中的延長(zhǎng)因子來阻止細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和繁殖。由于作用機(jī)制不同，夫西地酸很少和其他抗菌藥產(chǎn)生交叉耐藥[33]。有研究使用1%夫西地酸治療瞼緣炎及相關(guān)MGD，有75%患者癥狀有所改善，并且細(xì)菌對(duì)于夫西地酸的敏感性較高[34-35]。但是由于大腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等革蘭氏陰性菌對(duì)夫西地酸不敏感，也限制了其使用范圍。

3全身抗生素治療MGD

對(duì)于重度MGD或合并全身皮膚炎性反應(yīng)疾病患者，其可表現(xiàn)出中或重度的臨床癥狀，影響生活或工作，可見其瞼緣肥厚、新生血管明顯伴有瞼板腺口脂栓形成，角膜上皮及淺基質(zhì)層有損傷。此時(shí)建議患者使用全身抗生素治療，使用方法主要為口服。常用的全身抗生素藥物有大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素；四環(huán)素類，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、四環(huán)素等。但在用藥期間應(yīng)密切關(guān)注藥物不良反應(yīng)。

3.1全身使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療MGD 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MA)具有抗菌和抗炎活性，在臨床上應(yīng)用廣泛。研究表明口服MA可以治療一定程度的MGD，并取得了良好的效果[36]。口服的主要副作用是胃腸道反應(yīng)，長(zhǎng)期服用會(huì)增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

阿奇霉素是一種長(zhǎng)效抗生素，其血漿半衰期為35～48h，組織半衰期為68～76h，在停止給藥后，其有效抗菌至少可以維持10d[37]，因此可以提供有效的抗菌和良好的免疫調(diào)節(jié)作用。口服阿奇霉素治療MGD有廣泛研究和應(yīng)用，能有效改善MGD和瞼緣炎的臨床癥狀和體征，見表2?？诜⑵婷顾乜梢宰鳛橹兄囟萂GD的治療方案，相較于口服四環(huán)素類抗生素治療MGD，阿奇霉素具有治療效果明顯、治療時(shí)間短和副作用小等優(yōu)點(diǎn)。

3.2全身使用四環(huán)素類抗生素治療MGD 四環(huán)素類抗生素(tetracyclines)是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，通過細(xì)菌核糖體發(fā)揮作用，阻止肽鏈與氨基酰基t-RNA分子的結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成[41]。四環(huán)素類抗生素具有良好的耐受性和副作用(如偶爾的胃腸不適、頭痛等)較小的優(yōu)點(diǎn)[42]。對(duì)于不能耐受四環(huán)素或有禁忌證的患者，可使用多西環(huán)素、米諾環(huán)素替代，一般療程為1～2mo[2]。多西環(huán)素和米諾環(huán)素被認(rèn)為具有更高的脂溶性，可顯示出對(duì)組織和分泌物的高滲透性[41]。

3.2.1多西環(huán)素多西環(huán)素(doxycycline)是一種四環(huán)素衍生物，又稱強(qiáng)力霉素，能夠削弱細(xì)菌脂肪酶的產(chǎn)生，從而減少可能加劇疾病的有毒游離脂肪酸。研究表明，口服多西環(huán)素治療MGD可顯著改善MGD和瞼緣炎的體征[36,41-43]，見表2。但長(zhǎng)時(shí)間服用多西環(huán)素會(huì)增加產(chǎn)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)，如胃腸道紊亂、皮膚瘙癢和蕁麻疹等。常用劑量為每天200mg，一般1～2mo。

表2 全身抗生素治療MGD及MGD相關(guān)瞼緣炎、干眼的作用效果

3.2.2米諾環(huán)素米諾環(huán)素(minocycline)又稱二甲胺四環(huán)素或美滿環(huán)素，是一種廣譜抗菌的四環(huán)素類抗生素半合成衍生物，是四環(huán)素類抗生素中殺菌作用最強(qiáng)的一種。此外米諾環(huán)素的脂溶性明顯高于其他四環(huán)素類藥物，這使得其抗菌活性進(jìn)一步加強(qiáng)。有研究顯示，口服為期3mo的米諾環(huán)素治療MGD，可使患者瞼緣厚度和血管化程度得到明顯改善[41]。但長(zhǎng)期服用也可引起胃腸道功能紊亂等副作用。常用劑量50～100mg，每天1～2次。

4總結(jié)及展望

近年來，MGD的治療理念不斷更新、治療方式不斷進(jìn)步，其治療效果也得到了極大的提升。其中，隨著抗生素治療MGD研究的逐步深入，為MGD治療的選擇提供更多參考依據(jù)。抗生素通過抑制眼表細(xì)菌生長(zhǎng)和炎癥反應(yīng)、調(diào)整紊亂的眼表菌群，來改善眼表及瞼板腺周圍因細(xì)菌改變而引起的游離脂肪酸分布異常，進(jìn)而緩解MGD患者的眼部不適癥狀和體征。雖然各種抗生素的抗菌機(jī)制不同，但均可在一定程度上抑制細(xì)菌、減輕炎癥，有助于維持淚膜穩(wěn)定，恢復(fù)眼表功能。

局部或全身抗生素治療MGD各有其優(yōu)缺點(diǎn)。例如，局部抗生素具有施用簡(jiǎn)便、見效迅速及副作用小的優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)于重度MGD患者眼表細(xì)菌的控制有所不足。全身抗生素治療可以協(xié)同人體免疫系統(tǒng)對(duì)眼表菌群紊亂達(dá)到有效治療，但是存在治療周期長(zhǎng)、易產(chǎn)生耐藥性及副作用大的缺點(diǎn)?？筛鶕?jù)MGD患者的嚴(yán)重程度及其對(duì)藥物的耐受性適當(dāng)選用局部或全身抗生素治療。對(duì)于中度和輕度MGD患者，可使用阿奇霉素滴眼液等局部治療，短期內(nèi)抑制細(xì)菌、改善癥狀體征。對(duì)于重度和部分中度MGD患者，可采取局部和全身抗生素(如多西環(huán)素)協(xié)同治療，并交替使用抗生素降低產(chǎn)生耐藥性的概率。其中部分抗生素在使用期間應(yīng)密切關(guān)注不良反應(yīng)，如阿奇霉素口服時(shí)引起的胃腸道反應(yīng)，并及時(shí)做出相應(yīng)調(diào)整。總的來說，眼表局部抗生素治療MGD較全身治療更安全，且副作用較小，故可作為大多數(shù)抗生素使用的首選方式。對(duì)于癥狀體征表現(xiàn)較為嚴(yán)重，甚至影響生活工作的患者，建議根據(jù)全身情況，適當(dāng)選用口服抗生素治療。在使用抗生素治療MGD的同時(shí)，聯(lián)合物理治療(如瞼緣清潔、眼瞼熱敷按摩)和其他藥物治療(如人工淚液、免疫抑制劑)，可從不同機(jī)制角度提高M(jìn)GD的治愈率。

臨床上，相當(dāng)一部分患者僅通過使用人工淚液和(或)物理治療來短時(shí)間緩解其眼部不適癥狀。但實(shí)際上，其眼部相關(guān)體征和眼表菌群紊亂并沒有從根本上得到改善，甚至進(jìn)一步影響眼表健康，并未達(dá)到長(zhǎng)期治療效果。這很可能與MGD引起的眼表細(xì)菌增殖和菌群紊亂未被矯正有關(guān)，因此合理選擇并使用局部或全身抗生素治療MGD是有必要的，也為臨床醫(yī)生和患者提供了新的治療策略。目前，關(guān)于MGD的研究主要集中在不同治療方式對(duì)MGD治療的治療效果[21,44]?；诖耍蛇M(jìn)一步探索不同程度MGD與眼表不同細(xì)菌種類、分布和菌量的關(guān)系等，為更加準(zhǔn)確地針對(duì)性使用抗生素提供理論依據(jù)。通過本文的介紹，希望可以提高臨床醫(yī)生對(duì)使用抗生素治療MGD的關(guān)注，增加與其相關(guān)的高質(zhì)量研究，為完善MGD的治療提供更豐富的方案與更有力的證據(jù)。