甘遂化學成分、藥理活性和臨床應用研究進展

馬 麗，孟憲華，楊軍麗*

1中國科學院蘭州化學物理研究所 中國科學院西北特色植物資源化學重點實驗室，蘭州 730000；2中國科學院大學，北京 100049

中藥甘遂是大戟科(Euphorbiaceae)大戟屬(EuphorbiaL.)植物甘遂(EuphorbiakansuiT.N.Liou ex T.P.Wang)的干燥塊根，是我國特有的中草藥[11]。植物甘遂又名主田、重澤、貓兒眼等，主要分布于甘肅、山西、陜西、青海等地，多生長在低山坡、荒坡、沙地、田邊等，二十世紀90年代始甘遂進行人工栽培。

中藥甘遂始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，屬下品。甘遂味苦，性寒，有毒，歸肺、腎、大腸經(jīng)，具有瀉水逐飲，消腫散結(jié)等功效，主要用于治療氣逆咳喘、痰飲積聚、胸腹積水、二便不利等癥[1,2]，且因其逐水之力強，被醫(yī)家譽為“瀉水之圣藥”。甘遂主要活性成分為二萜、三萜類化合物，具有抗腫瘤、抗白血病、抗流感病毒、抗HIV病毒、抗精神分裂、治療慢性支氣管炎、哮喘以及晚期食道癌、乳腺癌等藥理活性[3]。

目前，對甘遂的化學成分及其藥理活性研究主要集中在甘遂生品提取物中二萜和三萜類化合物的提取分離、結(jié)構(gòu)鑒定、藥理活性研究等。本文就十九世紀至今甘遂中的化學成分、藥理活性以及甘遂炮制、臨床應用，進行綜述和分析，為甘遂的深入研究和可持續(xù)開發(fā)利用提供理論依據(jù)。

1 化學成分

1.1 萜類

1.1.1 二萜

甘遂中的二萜類化合物主要分為假白欖烷型二萜(jatrophane diterpene)和巨大戟烷型二萜(ingenane diterpene)。

1.1.1.1 假白欖烷型二萜

假白欖烷型二萜屬于大環(huán)二萜，具有5/12環(huán)系骨架，C-6/C-17和C-11/C-12會形成雙鍵，但雙鍵也能被氧化為含氧三元環(huán)，C-9和C-14能被羥基取代，也能被氧化成羰基[10]。目前從甘遂中分離得到假白欖烷型二萜30個(1～30，見圖1和表1)。Lee等[8]從甲醇提取物中發(fā)現(xiàn)2個化合物kanesulones A和B(12、13)，Hou等[9]從乙醇提取物中分離得到2個與kansuinins A(3)結(jié)構(gòu)相似，但在C-7、C-8、C-9，取代基不同的化合物kansuinins P和Q(14、15)。Wang等[10]從乙酸乙酯部位分離鑒定得到8個二萜化合物euphorksjats A～H(16～23)。Meng等[11]從甘遂70%乙醇提取物中得到2個C-12位被羥基取代的二萜kansuijatrophanols A和B(24、25)及2個含有mecin基團的二萜kansuijatrophanols C和D(26、27)。

表1 假白欖烷型二萜化合物

1.1.1.2 巨大戟烷型二萜

巨大戟烷型二萜屬于四環(huán)二萜，絕大多數(shù)為巨大戟二萜醇的衍生物，屬于多氧二萜化合物，其母核結(jié)構(gòu)由1個五元環(huán)，2個七元環(huán)以及1個三元環(huán)稠合而成。C-8和C-10之間通過羰基相連，C-3、4、5位為β型羥基或酰基取代。且由于巨大戟烷型二萜存在四個羥基相連的部分，可能會發(fā)生乙?；w移的現(xiàn)象，導致化合物不穩(wěn)定，從而出現(xiàn)幾個化合物共存的現(xiàn)象[10]。巨大戟二萜類化合物因所含取代基的不同產(chǎn)生不同的藥理活性。目前從甘遂中分離得到巨大戟烷型二萜47個(31～77，見圖2和表2)。Wang等[10]從乙酸乙酯部位得到2個C-6/C-7位雙鍵被氧化為環(huán)氧乙烷的巨大戟烷型二萜化合物euphorksols A和B(73、74)。Meng等[11]從乙醇70%提取物中分離得到3個C-6、C-7位帶β-OH巨大戟二萜化合物kansuingenols A～C(75～77)。

圖2 巨大戟烷型二萜化合物

1.1.1.3 甘遂中的其他類型二萜

Kim等[28]從甘遂塊根中分離得到2個千金子烷型二萜糖苷類化合物kansuingols A和B(78、79)(見圖3和表3)。Fei等[29]從甘遂中分離得到1種新骨架二萜euphorikanin A(80)，euphorikanin A是一種骨架為5/6/7/3的四環(huán)二萜。

圖3 其他類型二萜類化合物

表3 其他類型二萜類化合物

1.1.2 三萜

甘遂中三萜類化合物與二萜類化合物相比，也具有廣泛的藥理活性，但研究較少。甘遂中的三萜類化合物主要為四環(huán)三萜類化合物，其類型可分為大戟烷型和甘遂烷型[12]。

1.1.2.1 大戟烷型三萜類化合物

大戟烷型三萜的結(jié)構(gòu)特點為C-13和C-14位相連的甲基分別為α，β構(gòu)型，并在C-17位連有α側(cè)鏈。從甘遂中分離到的大戟烷型三萜會在C-7、C-8、C-9、C-11位發(fā)生變化，會被氧化為羰基或是被還原為雙鍵。目前從甘遂中分離得到大戟烷型三萜11個(81～89，見圖4和表4)。

圖4 大戟烷型三萜化合物

表4 大戟烷型三萜化合物

1.1.2.2 甘遂烷型三萜類化合物

甘遂烷型三萜的結(jié)構(gòu)特征是A/B、B/C、C/D環(huán)均呈反式稠合，C-13位上的甲基，C-17位的側(cè)鏈均呈α構(gòu)型，而C-10、C-14、C-20位上的甲基均呈β構(gòu)型。甘遂烷型與大戟烷型三萜的結(jié)構(gòu)區(qū)別主要在C-20的取代基構(gòu)型不同，甘遂烷型取代基為β構(gòu)型。目前從甘遂中分離得到甘遂烷型三萜6個(90～95，見圖5和表5)。Wang等[10]從甘遂乙酸乙酯萃取物中分離得到2個三萜化合物euphorkstis A和B(94、95)?；衔?4和95在A環(huán)與B環(huán)稠合處，雙鍵被氧化成環(huán)氧乙烷，且C-10、C-14位的角甲基發(fā)生遷移至C-9、C-8位[10]。

圖5 甘遂烷型三萜化合物

表5 甘遂烷型三萜化合物

1.1.2.3 其他類型三萜類化合物

從甘遂中分離得到的其他類型三萜類化合物共6個(96～102，見圖6和表6)，為五環(huán)三萜類化合物，例如熊果烷型三萜等。

表6 其他類型三萜類化合物

圖6 其他類型三萜類化合物

1.2 甾醇類化合物

甾類化合物，具有甾核，是環(huán)戊烷多氫菲碳骨架的化合物群的總稱，甾核由三個六元環(huán)和一個五元環(huán)構(gòu)成。Wang等[2]從60%乙醇提取物中分離得到了3種甾體化合物：107、104和103。Peng等[2]從甘遂中得到8個C21甾體類化合物，116、109、111、114、115、110、112和113。目前從甘遂中共分離得到甾醇類化合物14個(103～116，見圖7和表7)。

表7 甾醇類化合物

圖7 甾醇類化合物

2 藥理活性

2.1 瀉下作用

甘遂能刺激腸管蠕動，加速腸內(nèi)物質(zhì)消化，從而產(chǎn)生瀉下作用。生甘遂或炙甘遂的乙醇浸膏對小鼠均能產(chǎn)生較強的瀉下作用，然而提取乙醇浸膏后的殘渣或炙甘遂的煎劑則無明顯瀉下作用，因此推測產(chǎn)生瀉下的有效成分存在于乙醇浸膏內(nèi)，可能為一種大戟樹脂(多種三萜醇的復合體)[12,34]。甘遂經(jīng)炮制后瀉下作用明顯減弱[35]。

2.2 利尿作用

在臨床應用方面，通常采用炙甘遂研末內(nèi)服來治療腎性水腫或用甘遂散外敷治療因不同疾病引起的小便不利等癥，均具有良好的效果[35]。此外，Li等[36]通過觀察甘遂醇提取物對水負荷小鼠利尿排水，發(fā)現(xiàn)甘遂乙醇提取物對水負荷小鼠也具有利尿作用，且甘遂給藥后對水負荷小鼠腎臟組織無明顯影響。Cao等[37]通過比較甘遂及醋炙甘遂提取物對小鼠的腎臟毒性及利尿作用發(fā)現(xiàn)醋制甘遂可顯著降低甘遂毒性，在低劑量范圍內(nèi)，醋制甘遂也具有一定的利尿作用。

2.3 治療惡性腹水

甘遂在其傳統(tǒng)用途中對惡性腹水具有良好的治療作用。Zhang等[53]各取巨大戟烷型二萜和假白欖烷型中的一種代表性化合物kansuiphorin C(44)和kansuinin A(3)，化合物44和3均被證明可有效減少腹水?；衔?4和3主要通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善惡性腹水，包括乳酸桿菌的增加和螺旋桿菌的減少以及相關的碳水化合物和氨基酸代謝。

2.4 抗生育作用

甘遂的乙醇注射液具有抗生育、引產(chǎn)的作用。例如，甘遂50%乙醇注射液給藥，能終止小鼠、家兔及豚鼠的中、晚期妊娠，但對小鼠早孕無明顯作用[12,35]。在臨床應用方面主要用于病理性妊娠。對甘遂注射液中起引產(chǎn)作用的有效成分進行進一步研究，發(fā)現(xiàn)其主要活性物質(zhì)為三萜類化合物euphol(85)[38]。

2.5 殺蟲作用

Shi等[25]從甘遂塊根中分離得到5種巨大戟烷型二萜化合物36、60、33、49、50，這五種化合物均有一定的滅白蟻活性且比化合物3和1活性更顯著。研究發(fā)現(xiàn)甘遂中的其他化合物還具有抗驅(qū)線蟲、抗二斑葉螨等活性[38]。目前市場上對于防治白蟻，主要依賴于合成型殺蟲劑和木材防腐劑。以天然產(chǎn)物為基礎的白蟻殺蟲劑可能為未來新型商用殺蟲劑的開發(fā)提供潛能。

2.6 促進神經(jīng)生長因子活性

大戟屬植物中含有的二萜化合物對神經(jīng)細胞中的NGF(神經(jīng)生長因子)形成具有誘導作用[1,12]，例如，甘遂中的化合物1在2.5×10-2g/L對NGF的誘導活性是對照組的100多倍[39]。

2.7 抗腫瘤作用

甘遂浸膏對肺鱗癌、未分化癌及惡性黑色素瘤有殺傷作用，腫瘤細胞多呈急性壞死[12,35]。Chen等[40]通過觀察甘遂提取物作用于小鼠移植瘤細胞Hep、S180后的抑制作用以及各組抗凋亡基因 Bcl-2 表達的研究發(fā)現(xiàn)，甘遂提取物可明顯抑制小鼠移植瘤細胞的生長[12,40]。此外，對人上皮樣肝癌BEL-7402細胞的生長也具有顯著的抑制作用,而且具有濃度依賴性[12,41]。從甘遂中得到的化合物42和62，在0.1，0.5 mg/kg劑量下均有很強的抗白血病細胞(P-388)活性。同時，化合物42對多種人體癌細胞有選擇性細胞毒活性，其中包括白血病細胞(HL60TB)、人腎癌細胞(A-498)、皮膚黑色素瘤細胞(SK-MEL5)、人結(jié)腸癌細胞(SW-620)和人非小細胞肺癌細胞系(H-322)等[12,42]。Ma等[12]研究了甘遂中部分化合物的抗腫瘤活性，化合物28、102、3、4和10均表現(xiàn)出較強的抑制肺癌細胞生長活性，7和1對肺癌細胞增殖也具有一定的抑制作用，而在抗肝癌活性方面，只有化合物4和10表現(xiàn)出抑制活性，且10的抑制活性較強。Yang等[42]采用MTT法測定了細胞相對抑制率，并在倒置顯微鏡下觀察化合物82作用后細胞形態(tài)學的改變，結(jié)果顯示82具有較強的腸上皮細胞毒性。通過試劑盒測定結(jié)果表明，82能夠降低SOD活性，增加 MDA含量，對IEC-6造成氧化損傷。通過流式細胞術考察了該化合物對IEC-6細胞的細胞周期和凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)82能將IEC-6(大鼠小腸隱窩上皮細胞株)細胞周期阻滯于G0/G1期，并誘導IEC-6細胞凋亡，且呈一定的劑量相關性[42]。Hou等[9]通過MTS法分析了18種萜類化合物在人結(jié)腸癌細胞(Colo205)、人乳腺癌細胞(MDA-MB-435)、人白血病細胞(DAUDI)、人前列腺癌細胞(PC3)、人卵巢癌細胞(SKOV-3)中的體外抗癌活性。并初步研究了12種巨大戟烷型二萜類化合物36、37、40、44～48、48、60、62、72在Colo205(人結(jié)腸癌細胞)中的構(gòu)效關系，并且在MDA-MB-435(人乳腺癌)細胞和Colo205(人結(jié)腸癌細胞)細胞中均觀察到顯著的抗增殖活性。其中分離出的大部分巨大戟烷型二萜在MDA-MB-435細胞中均顯示出抑制活性。通過初步構(gòu)效關系分析，巨大戟烷型二萜化合物20位取代基對Colo205細胞的活性有一定的影響，在MDA-MB-435和Colo205細胞中3位取代基比5位取代基對化合物的生物活性貢獻更大[9]。

2.8 抑制細胞分裂作用

Wang等[30]從甘遂中分離得到的3種大戟烷型三萜化合物81、82和83以及1種甘遂烷型三萜化合物92對囊胚期Xenopuslaevis細胞的卵裂情況的影響。研究表明，這4種化合物能顯著抑制細胞分裂，當每種化合物的測試濃度在1× 10-2g/L時即能抑制超過50%的細胞分裂。

2.9 抗病毒作用

Zheng等[44]對甘遂提取物進行了抗病毒活性研究，結(jié)果表明化合物42等四種二萜類化合物對雞新城疫病毒(F48)有顯著的抑制作用。低濃度下，4種萜類化合物可顯著促進由刀豆蛋白A(Con A)誘導的淋巴細胞的增殖[12,45]。Wang等[10]發(fā)現(xiàn)從甘遂中分離的化合物7，具有顯著的抗流感病毒 A(A/PR/8/34(H1N1)，達菲耐藥株)活性，IC50值為 2.31±0.84 μmol/L。Liu等[46]發(fā)現(xiàn)化合物50的結(jié)構(gòu)衍生物具有潛在的抗HIV-1活性。Yang等[55]從甘遂中分離提取得到三種巨大戟二萜化合物31、36、48，在體外HIV潛伏期模型中，三種化合物均可以在極低濃度下有效地激活潛伏的HIV-1。并且，三種巨大戟二萜化合物與其他LRAs(HIV潛伏期的逆轉(zhuǎn)劑)在激活潛伏的HIV-1中表現(xiàn)出協(xié)同作用。此外，三種巨大戟二萜化合物能下調(diào)細胞表面 HIV共受體CCR5和CXCR4的表達，因此能夠預防HIV-1感染。Daniele等[54]發(fā)現(xiàn)甘遂能激活潛伏的HIV病毒，并激活CD4+T細胞。當與潛伏期逆轉(zhuǎn)劑合用時，甘遂的有效劑量減少，這表明甘遂可以作為一種聯(lián)合劑來重新激活潛在的HIV，同時限制由于T細胞整體活化而產(chǎn)生的毒性。甘遂作為一種中草藥，在傳統(tǒng)醫(yī)學中已有數(shù)千年的應用歷史，作為一種潛在的治療方法，尤其是對資源貧乏、醫(yī)療水平有限的國家，具有很大的吸引力，但仍需進一步的臨床試驗來確定目前抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的安全性。

2.10 抗炎作用

Lee等[8]從甘遂塊根中分離得到18個二萜類化合物，部分化合物對LPS誘導的RAW 264.7巨噬細胞產(chǎn)生NO具有抑制作用，例如，化合物36，IC50值為5.1 μmol/L和化合物59，IC50值為10.1 μmol/L，并且化合物36和59的活性要比沒有C=C雙鍵的其他二萜類化合物活性更好。巨噬細胞中iNOS是在損傷后誘導表達的誘導型一氧化氮合酶，來源于誘導型iNOS的NO具有神經(jīng)毒性作用，產(chǎn)生的NO參與多種炎癥性疾病，因此NO生成抑制劑可作為一種抗炎藥，并且具有一定的開發(fā)價值。Kim等[47]發(fā)現(xiàn)甘遂的二氯甲烷提取物(EKC)可抑制Th 17細胞的分化，活化樹突狀細胞，從而改善銀屑病的癥狀。

2.11 免疫抑制作用

從甘遂中分離得到的巨大戟烷型二萜能通過抑制IgE引導的肥大細胞的活化作用，治療免疫性疾病[12]。甘遂水煎劑醇沉物能使小鼠脾臟增大、胸腺減輕，且能顯著抑制小鼠抗羊紅細胞(SRBC)抗體的產(chǎn)生，進一步抑制SRBC誘導的遲發(fā)型超敏反應[12]。甘遂也可作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑和治療劑，例如，甘遂巨大戟二萜化合物36、38、42、48、49能夠通過NF-κB信號通路促進IFN-γ分泌[49]。

2.12 抗氧化作用

將從甘遂中提取得到的半乳糖和配糖物的衍生物長期給藥游泳小鼠，能夠有效降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)的活性，并且提高反應過程中抗氧化劑谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)的活性，用以保證運動神經(jīng)元中的線粒體能以穩(wěn)定的形態(tài)存在。因此甘遂可以通過提高抗氧化酶的活性，防止過量運動引起的脂質(zhì)過氧化，所以甘遂可以作為一種預防和輔助藥物，起到抗氧化和抗疲勞的作用[12]。

2.13 毒性作用

甘遂能刺激腸道，增加腸蠕動，對黏膜有較強的刺激作用，引起炎癥、充血及蠕動增加，并有凝集、溶解紅細胞及麻痹呼吸和血管運動中樞的作用[12,35]。甘遂中含有的巨大戟二萜類化合物有強烈的皮膚刺激作用。甘遂注射液有很強的溶血作用，未發(fā)現(xiàn)過敏現(xiàn)象[10]。甘遂的毒性還呈現(xiàn)出一定的蓄積性和長期性，在停藥短時間內(nèi)毒性并不能消除[12]。通過大鼠模型，對比甘遂醋制前后的正常大鼠糞便中四種短鏈脂肪酸的濃度。與未給藥的大鼠相比，甘遂治療大鼠的濃度顯著降低，用醋制后都有所增加。結(jié)合毒性的變化，發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸的含量和甘遂的毒性可能呈負相關。

2.14 其他作用

甘遂可用來治療風濕性關節(jié)炎、關節(jié)滑囊炎、瘡毒等癥[12]，以及用于治療超重和肥胖癥患者[48]。

3 甘遂的炮制

甘遂在我國應用歷史久遠，近些年來研究發(fā)現(xiàn)，它在抗腫瘤和抗白血病方面也有一定的治療作用，但其也具有一定的毒性，例如，甘遂生品具有強烈的皮膚刺激性，胃腸道刺激性，瀉下作用，以及肝腎毒作用等，因此在臨床方面多采用甘遂的炮制品。歷代對其炮制的方法約有20余種，現(xiàn)代甘遂的炮制方法主要有炒、煨、炙、蒸、煮等5種，目前應用最多，最廣的是醋制法(中國藥典收錄)。甘遂經(jīng)醋制后表面呈棕黃色，偶有焦斑，略有醋酸氣[18]。甘遂醋制后具有降低毒性、調(diào)控機體能量代謝、減小肝臟和腎臟的毒性損傷等作用，其醋制后的乙酸乙酯部位對小鼠胃腸道的氧化損傷程度明顯降低[59]。

甘遂的毒性主要表現(xiàn)為強刺激性，以及導致腫瘤、促發(fā)炎癥等。例如，甘遂中所含成分對腹腔、胃腸道及皮膚黏膜等均能產(chǎn)生強烈刺激性，以及引起機體能量代謝紊亂[52]，過量服用時會出現(xiàn)腹痛、腹瀉、嘔吐、嚴重者呼吸困難、循環(huán)衰竭等[59]。炮制會降低部分刺激性成分含量或者將其轉(zhuǎn)化為毒性較小的成分，例如，將甘遂醋制確實能降低其毒性并緩和其瀉下作用。研究表明，甘遂炮制后，不僅毒性減小，對皮膚和眼刺激性也會降低[28]。

Cao等[56]考察甘遂不同炮制品對斑馬魚的急性毒性差異，得出的甘遂生品的毒性作用最大，接下來是清炒品，醋潤品，毒性最小的為甘遂醋制品。Huang等[58]通過甘遂和醋甘遂醇提物及其各個部位對小鼠小腸推進和腸水分吸收的影響以及急性毒性試驗研究發(fā)現(xiàn)，甘遂、醋甘遂醇提物、石油醚部位、乙酸乙酯部位可明顯促進小腸推進運動[6]。但與甘遂生品比較，醋制后各組小鼠小腸推進率皆有所降低，瀉下作用均有所緩和。甘遂醋制后醇提物和乙酸乙酯部位毒性顯著下降，而正丁醇部位和水部位無毒。所以，甘遂經(jīng)醋制后瀉下作用減弱，毒性顯著降低[6]。

中藥經(jīng)過炮制后，由于加熱、醋炙、添加輔料等原因，會使中藥中的某些化學成分發(fā)生變化，例如部分化學成分被溶解析出，或被分解，轉(zhuǎn)化為其他新的化學成分，又或者僅僅只是增減了其中化學成分的含量[6]。對甘遂炮制的研究，不僅集中在對化學成分提取分離，結(jié)構(gòu)鑒定，藥理活性等方面，也對其炮制前后化學成分的整體變化進行了探索。從甘遂生品和炮制品的水提物和醇提物的薄層色譜結(jié)果來看，甘遂經(jīng)炮制后其所含的化學成分確實發(fā)生了一定的變化。紫外色譜圖的變化也從側(cè)面表明生甘遂在炮制過程中確實有部分化學成分發(fā)生了變化[6]。

Yang等[42]采用HPLC分析3個三萜類化合物85、82和83醋炙前后含量的變化，結(jié)果表明，醋炙后三萜的含量均顯著降低，降低率分別為13.43%，15.15%，14.79%。分析其原因可能是由于在醋炙過程中化合物經(jīng)歷酸性高溫的環(huán)境后，引發(fā)了一系列反應，導致其含量發(fā)生改變或結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)化，其中毒性較大的化合物82(IC50=15.27 μM)降低率為15.15%。Cao[70]利用HPLC-MS聯(lián)用技術分析甘遂醋炙前后化學成分的變化，發(fā)現(xiàn)變化主要體現(xiàn)在部分化學成分含量降低，基本上不存在完全消失或新增加的成分。且由于甘遂炮制前后化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)存在明顯的差異，因此可采用類似中藥指紋圖譜的方式將甘遂炮制前后的質(zhì)譜總離子流圖標準化，從而可為其制定相關的定性或半定量的質(zhì)控標準，并用于甘遂醋炙的質(zhì)量控制。

4 甘遂的臨床應用

4.1 經(jīng)典中甘遂的臨床應用

漢代醫(yī)圣張仲景善用甘遂，《傷寒論》113方中用甘遂3方，分別為大陷胸湯、大陷胸丸、十棗湯[50]。大陷胸湯用法[50]，取大黃六兩，芒硝一升，甘遂一錢。將大黃水煎，濾去滓渣，加入芒硝，甘遂末，得快利，止后服。大陷胸丸用法[50]，取大黃半斤，熬制過的葶藶子半升，芒硝半斤，杏仁去皮尖，熬黑后取半升備用。先將大黃、葶藶子篩砂、振搗，加入杏仁芒硝，合研如脂，和散，取彈丸大小，再加入搗碎甘遂末，白蜜二合，加水煎煮，溫頓服之。大陷胸丸是由大陷胸湯加杏仁、葶藶子、白蜜研制而成。在該藥方中甘遂搗至末狀，且經(jīng)水煎之后，其利尿、瀉下作用減弱。十棗湯用法[50]，取等份芫花、甘遂、大戟搗散備用。用水煎煮大棗十顆左右，去滓渣，加入上3味藥材，根據(jù)個人體質(zhì)強弱服用。大陷胸湯、大陷胸丸、十棗湯均有瀉水逐飲等功效。《金匱要略》265方中亦有2方用之，分別為甘遂半夏湯，大黃甘遂湯[50]。甘遂半夏湯用法[50]，取甘遂三枚，煎煮濾去滓渣半夏半升，芍藥五枚，炙甘草片一枚備用。上4味藥加水煎煮，濾去滓渣，加白蜜兌服。甘遂半夏湯可用于祛痰逐飲，化痰止咳。大黃甘遂湯用法[50]，取大黃，甘遂，阿膠備用。將上3味藥材，用水煎煮。此方中甘遂用量較大，通過用水煎煮的方式能緩解其瀉下作用。甘遂本身具有逐水等效，方中加入大黃能夠逐血破血，配以阿膠能夠養(yǎng)血扶正，因而具有破瘀逐水，養(yǎng)血扶正等功效。宋代陳無擇《三因極一病證方論》中控涎丹也被用于治療多種疾病[50]?？叵训び梅╗50]，取甘遂、紫大戟、白芥子等份備用。將上述3味藥材研制為丸狀，曬干，睡前用姜湯服之?？叵训び置育埻?、妙應丸，其主要功效為攻逐痰飲。

4.2 現(xiàn)代醫(yī)學中甘遂的臨床應用

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)甘遂有明顯的瀉下、抗生育和免疫抑制等作用，臨床上多用于肝硬化腹水、胸腔積液、水腫、咳喘、腫瘤等病癥[1]。Wu等[51]通過對納入標準的138篇呼吸系統(tǒng)穴位貼敷藥方進行使用頻次等信息進行統(tǒng)計分析，結(jié)果甘遂以77次的使用頻次居于兒科呼吸系統(tǒng)疾患穴位貼敷藥物之首。又因甘遂強大的瀉水散結(jié)之功，現(xiàn)代臨床上也將其廣泛地應用于水液代謝失常等疾病，并且效果頗佳，例如，癌性腹水，肝硬化腹水及其并發(fā)癥，胰腺炎等[52]。

臨床大陷胸湯主治邪結(jié)心下的結(jié)胸證，其癥以“脈沉而緊，心下痛，按之石硬者”為主[50]。Su等[60]認為，臨床急性腹膜炎表現(xiàn)與大陷胸湯癥相似，且經(jīng)中醫(yī)辯證為實證的各種疾病均可運用此方。例如，可運用此方治療急性化膿性梗阻性膽管炎、上消化道急性穿孔、急性胰腺炎、輸尿管巨大結(jié)石等癥。Wang等[61]研究發(fā)現(xiàn)通過加減大陷胸丸劑量，能不同程度地降低ARDS大鼠血清中的TNF-α、IL8的含量，減輕炎癥損傷。Yan[62]以《傷寒論》為理論依據(jù)，對其中的丸劑配方、制備理論、臨床應用等進行了闡述，例如，臨床運用大陷胸丸治療滲出性胸膜炎、肺水腫等，以期為進一步探究丸劑的臨床應用價值。Wang等[63]運用十棗湯治療胸腔積液21例，其效果顯著。Wang等[64]用甘草與甘遂藥對及其經(jīng)方甘遂半夏湯作為研究對象，通過在甘遂半夏湯中加入甘草與甘遂，以及原方劑對大鼠血清生化指標的影響，探究十八反藥對配伍的毒性變化情況，結(jié)果表明甘遂與甘草片同用在肝腎功能方面均未顯示出明顯的毒性，且對于保護肝腎功能方面的藥效優(yōu)于單用。Liu等[65]運用甘遂半夏湯，臨床治療胸膜炎、腎積水、小兒哮喘、尿毒癥等。Qiu[66]采用大黃甘遂湯治療小兒厭食、妊娠劇吐、尿毒癥嘔吐等。肝腹水伴氮質(zhì)血癥是肝硬化腹水與肝腎綜合征之間的病理狀態(tài)，容易進一步發(fā)展為肝腎綜合癥。Liang等[67]用甘遂散臍敷結(jié)合中藥灌腸治療肝腹水誘發(fā)的氮質(zhì)血癥患者，研究發(fā)現(xiàn)，甘遂散臍敷能夠降低致炎細胞因子，提高抑制炎癥細胞因子。此外，《張氏醫(yī)通》中記載的三伏貼療法，可通過局部刺激療法，治療多種慢性疾病。Luo等[68]進一步通過Meta分析評價三伏貼治療哮喘的臨床療效，結(jié)果表明三伏貼治療哮喘有效且優(yōu)于其他諸如西藥、針刺等療法。Yang等[69]發(fā)現(xiàn)甘遂半夏湯結(jié)合呋塞米可提升癌性腹水大鼠腹膜組織內(nèi)AQP-1表達量，改善心肌受損狀況。

5 結(jié)語

長期以來，植物來源的活性化合物具有良好的結(jié)構(gòu)多樣性和生物相容性，是新藥創(chuàng)制的重要源泉。甘遂是我國所特有的中草藥，其化學成分復雜多樣。甘遂中含有多種活性成分，包括二萜、三萜、二萜糖苷，以及發(fā)現(xiàn)的新骨架萜類化合物等。甘遂在抗腫瘤、抗白血病、抗流感病毒、抗HIV病毒、抗精神分裂、治療慢性支氣管炎、哮喘以及晚期食道癌、乳腺癌等方面均表現(xiàn)出良好的活性，極具開發(fā)應用前景。

目前對甘遂的研究主要集中于化學成分和藥理活性，其構(gòu)效關系、藥代動力學、毒活性機理研究方面仍然比較匱乏。有必要對甘遂的構(gòu)效關系、藥代動力學、甘遂炮制前后化學成分變化、藥理作用和毒性之間的關系做深入研究。筆者通過對甘遂化學成分、藥理活性、炮制及臨床應用的綜述，為甘遂的深入研究提供了研究基礎和理論依據(jù)。