康柏西普聯(lián)合Ahmed引流閥植入及白內(nèi)障超聲乳化貫序治療新生血管性青光眼

王亞辰，趙麗君

0引言

作為一種嚴(yán)重影響患者視功能的難治性青光眼，新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG)的發(fā)病機(jī)制是各種原因?qū)е碌暮缒け砻婕胺拷钱惓Ｐ律芗袄w維血管膜形成，導(dǎo)致房角關(guān)閉眼壓升高，藥物治療或傳統(tǒng)的濾過手術(shù)降眼壓效果均不理想[1]。目前已證實(shí)眼內(nèi)新生血管形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，而康柏西普(Conbercept)作為目前臨床上常用抗VEGF的藥物，在手術(shù)前進(jìn)行玻璃體腔注射，能夠抑制消退新生血管、減少出血，為后續(xù)手術(shù)治療、術(shù)后恢復(fù)創(chuàng)造有利條件[2]。近年來，引流閥植入術(shù)因其降眼壓效果可靠、術(shù)后并發(fā)癥少，在臨床上常常被首選用來治療包括NVG在內(nèi)的各類難治性青光眼[3]。對(duì)于合并白內(nèi)障的患者來說，引流閥植入聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化吸除聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)，降低眼壓的同時(shí)，有助于提高視力。本文回顧性研究我院于2018-06/2020-01收治的NVG合并白內(nèi)障的患者，予玻璃體腔注射康柏西普后進(jìn)行聯(lián)合術(shù)式(Ahmed引流閥植入術(shù)聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù))，術(shù)后隨訪1a，現(xiàn)報(bào)告如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性分析。選擇2018-06/2020-01于大連市第三人民醫(yī)院就診的NVG合并白內(nèi)障患者18例18眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)眼部常規(guī)檢查，眼部超聲、超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscope,UBM)、前房角鏡、眼壓(NCT/Schiotz)和房角檢查結(jié)果，納入研究的患者均為房角黏連、關(guān)閉的Ⅲ期NVG(閉角型青光眼期)[4]；(2)玻璃體腔注射康柏西普后接受聯(lián)合Ahmed引流閥植入及白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并明顯玻璃體積血患者。所有入組患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2方法對(duì)于患有糖尿病、高血壓的患者，術(shù)前控制空腹血糖<8.3mmol/L、血壓≤160/90mmHg，全身狀態(tài)平穩(wěn)可耐受手術(shù)。術(shù)前2～3d左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼。所有手術(shù)均為我院青光眼組同一主任醫(yī)師完成。

1.2.1玻璃體腔注射康柏西普表面麻醉后開瞼固定，于角膜緣后4mm注射針垂直刺入鞏膜，達(dá)玻璃體腔的位置后勻緩地推注0.05mL康柏西普注射液[5]。于2∶00～3∶00位角膜緣做前房穿刺口，放出少量房水，指測(cè)眼壓正常，術(shù)畢測(cè)光感(+)，加替沙星眼用凝膠涂眼。術(shù)后予每日適當(dāng)前房放液。

1.2.2白內(nèi)障超聲乳化聯(lián)合Ahmed植入術(shù)[6-7]玻璃體腔注射康柏西普后3～7d行二次聯(lián)合手術(shù)。表面麻醉聯(lián)合結(jié)膜筋膜下麻醉之后，固定眼球，在距離顳上距角膜緣5mm處剪開球結(jié)膜及筋膜并分離至赤道后球周組織。在筋膜下放置絲裂霉素棉片(濃度0.4mg/mL)局部浸潤(rùn)4min，后用大量無菌氯化鈉溶液沖洗。初始化引流閥后，8-0縫線結(jié)扎引流管根部，將引流盤固定于角膜緣后9mm赤道后間隙，穿刺針距角膜緣5mm處?kù)柲は聺撔写┐倘肭胺?。作透明角膜隧道切口及輔助切口，環(huán)形撕囊、超聲乳化晶狀體核后，吸出皮質(zhì)。所有病例均后囊完整，符合指征的病例則植入人工晶狀體于囊袋內(nèi)。修剪引流管至適宜長(zhǎng)度，將引流管沿鞏膜隧道插入前房，固定引流管，分層縫合。完成手術(shù)后使用適量妥布霉素地塞米松眼膏封眼。

1.2.3術(shù)后護(hù)理術(shù)后每天觀察前房、濾泡情況及眼壓(NCT)。術(shù)眼予1%醋酸潑尼松龍滴眼液及普拉洛芬滴眼液點(diǎn)眼每天4次，共計(jì)6wk。術(shù)后出現(xiàn)2眼淺前房患者予復(fù)方托吡卡胺眼水麻痹睫狀肌治療，1眼脈絡(luò)膜脫離眼予球周地塞米松注射，妥布霉素地塞米松眼水點(diǎn)眼及復(fù)方托吡卡胺眼水麻痹睫狀肌等綜合治療。所有患者術(shù)后4wk補(bǔ)充全視網(wǎng)膜激光光凝治療，隨訪中對(duì)出現(xiàn)增殖包裹的病例(3眼)予針撥分離并予0.2mL氟尿嘧啶結(jié)膜下注射連續(xù)3d。

1.2.4術(shù)后監(jiān)測(cè)及隨訪術(shù)后1,7d，1、3、6mo，1a監(jiān)測(cè)最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、濾泡及眼底情況。

療效判定：手術(shù)效果[8]：完全成功：術(shù)后不需要使用降眼壓藥物眼壓控制在6～21mmHg；部分成功：術(shù)后需要加用1種及以上降眼壓藥物眼壓控制在6～21mmHg；失?。盒g(shù)后使用3種降眼壓藥物后眼壓仍控制不佳，或長(zhǎng)期低眼壓(眼壓小于6mmHg)，或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。視力評(píng)價(jià)[9]：將末次隨訪的BCVA與術(shù)前進(jìn)行比較，當(dāng)提高≥1行或BCVA性質(zhì)改變(例：眼前手動(dòng)到0.06)為視力提高；當(dāng)提高或下降小于1行時(shí)則為視力穩(wěn)定；當(dāng)下降≥1行或BCVA性質(zhì)改變(例：有光感到無光感)則為視力降低。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 21.0處理數(shù)據(jù)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)使用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析進(jìn)行比較，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1納入患者術(shù)前一般資料本研究最終患者18例18眼，其中男9例9眼，女9例9眼，年齡37～86(平均59.22±13.52)歲。所有患者術(shù)前使用3種降眼壓藥物控制眼壓，但控制效果不佳，平均眼壓為51.44±8.18mmHg。61%(11/18)患者經(jīng)檢查確診糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)，39%(7/18)患者確診視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein obstruction，CRVO)。

2.2虹膜新生血管消退情況所有患者在玻璃體腔注藥術(shù)中均可見房角出血；術(shù)后則通過裂隙燈檢查明顯地觀察到虹膜新生血管發(fā)生消退。聯(lián)合手術(shù)時(shí)間為玻璃體腔注藥后3～7d。17眼表現(xiàn)虹膜新生血管大部分消退，積聚在前房的淤血顯著吸收(圖1)，1眼前房積血較多，可達(dá)1/2前房，吸收緩慢，于注藥后7d手術(shù)，術(shù)前仍有1/3前房積血。

圖1 病例12玻璃體腔注射康柏西普前后虹膜新生血管情況 A：玻璃體腔注射康柏西普前可見大量虹膜新生血管；B：玻璃體腔注射康柏西普3d虹膜新生血管基本消退。

2.3手術(shù)前后眼壓比較手術(shù)前后眼壓比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=89.405，P<0.001)，進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見表1。在末次隨訪，83%(15/18)患者眼壓保持在6～21mmHg，手術(shù)完全成功；11%(2/18)患者在額外使用1～2種抗青光眼藥物后眼壓得以控制在21mmHg以下，手術(shù)部分成功；僅有6%(1/18)患者使用3種降眼壓藥物后眼壓仍高于21mmHg，手術(shù)失敗。

表1 手術(shù)前后眼壓比較 mmHg

2.4手術(shù)前后BCVA比較末次隨訪時(shí)，患者BCVA提高者12眼(67%)，穩(wěn)定者5眼(28%)，降低者1眼(6%)，見表2。

表2 手術(shù)前后BCVA比較

2.5不良反應(yīng)或并發(fā)癥所有患者術(shù)后均無引流管脫出、暴露等嚴(yán)重并發(fā)癥，僅11%(2/18)的患者在術(shù)后檢查出淺前房，經(jīng)B超檢查其中1眼術(shù)眼為局限性脈絡(luò)膜脫離，1眼術(shù)后濾過強(qiáng)，經(jīng)過積極對(duì)癥治療，均治愈。

3討論

作為一種常見的難治性青光眼，NVG的發(fā)病發(fā)生一般與視網(wǎng)膜缺血性疾病有關(guān)。當(dāng)視網(wǎng)膜發(fā)生缺血或缺氧時(shí)，眼部的VEGF就會(huì)被較高水平地分泌出來，且VEGF會(huì)通過房水循環(huán)至前房及房角，使得虹膜、房角更加容易形成新生血管及纖維膜。另一方面，纖維膜的形成會(huì)進(jìn)一步牽拉房角導(dǎo)致其黏連關(guān)閉，最終導(dǎo)致患眼眼部壓力升高[10]，而高眼壓進(jìn)一步加重視網(wǎng)膜缺血，導(dǎo)致惡性循環(huán)，最終視力喪失[11]。單純藥物治療或傳統(tǒng)濾過手術(shù)對(duì)眼壓控制較困難。近年來，隨著抗VEGF的應(yīng)用，及房水引流裝置植入在難治性青光眼手術(shù)治療中的應(yīng)用，使難治性青光眼手術(shù)的成功率更高，眼壓控制更加理想，其中Ahmed引流閥使用較多。諸多研究發(fā)現(xiàn)，相比較采用傳統(tǒng)濾過手術(shù)，通過Ahmed引流閥植入術(shù)治療難治性青光眼能夠獲得更高的有效率，因此在臨床上逐漸成為了首選治療難治性青光眼的手段[3,12-13]。

在本次的研究觀察中，我們著重觀察了我院NVG合并白內(nèi)障患者在行白內(nèi)障超聲乳化和Ahmed植入術(shù)前聯(lián)合玻璃體腔注射康柏西普的治療效果。對(duì)于NVG，針對(duì)主要致病因素的抗VEGF已成為治療眼部新生血管性疾病的重要武器。Yazdani等[14]和Parodi等[15]報(bào)道提出在眼內(nèi)存在大量新生血管時(shí)行眼部手術(shù)，極易引發(fā)術(shù)中及術(shù)后的眼內(nèi)出血，而在常規(guī)手術(shù)前予玻璃體腔注射抗VEGF藥物可以促進(jìn)眼內(nèi)新生血管的消退，使術(shù)中及術(shù)后的出血幾率明顯減少，從而提高手術(shù)成功率，保障了手術(shù)的順利實(shí)施。作為一種中國(guó)獨(dú)立研發(fā)的新型重組融合蛋白，康柏西普在結(jié)構(gòu)上其核心區(qū)域由人VEGFR1中的免疫球蛋白樣區(qū)域，和VEGFR2中的免疫球蛋白樣區(qū)域3和4與人的免疫球蛋白Fc片斷融合而成。結(jié)構(gòu)上的獨(dú)特性提高了康柏西普的親和力，相比較天然受體或單克隆抗體，康柏西普能夠更加緊密地結(jié)合VEGF(尤其是VEGF-B和P1GF這兩種亞型)，有效抑制VEGF釋放[16]。因此，我們對(duì)擬行青光眼手術(shù)的NVG患者均于術(shù)前行玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合術(shù)中前房穿刺。

在本組觀察病例中，所有患者均于術(shù)中行前房穿刺，放出少量房水，雖然均出現(xiàn)前房積血，但一般在術(shù)后3～7d積血大部分均會(huì)吸收。我們認(rèn)為術(shù)中穿刺不僅可以降低術(shù)中眼壓，同時(shí)可提供術(shù)后的放液通道，通過穿刺口隨時(shí)進(jìn)行前房放液，可以最大程度上減少患者在進(jìn)行抗青光眼手術(shù)治療前高眼壓對(duì)視功能的損害。本組中有1眼前房積血明顯，在術(shù)后7d仍有1/3前房積血的情況下進(jìn)行了同樣手術(shù)治療，術(shù)后12mo眼壓控制在18mmHg。因本樣本有關(guān)前房積血情況下行引流閥手術(shù)僅1眼，其是否會(huì)影響術(shù)后降眼壓效果還有待以后大樣本觀察。

以往有報(bào)道指出，有玻璃體或晶狀體手術(shù)治療病史的DR患者相比較無相關(guān)治療史的患者其NVG的發(fā)生概率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的降低，可能潛在的原因與術(shù)后眼前節(jié)減少分泌促血管增生物質(zhì)有關(guān)[17]。也有相關(guān)文獻(xiàn)表明，聯(lián)合手術(shù)可以在術(shù)后獲得更低的眼壓并且可以減少術(shù)后1a青光眼藥物的使用[18]。基于這一點(diǎn)，我們對(duì)合并白內(nèi)障的NVG患者，進(jìn)行了康柏西普聯(lián)合Ahmed引流閥植入及白內(nèi)障超聲乳化吸除貫序治療。相比較單一術(shù)式，聯(lián)合手術(shù)避不可免地要求術(shù)者更高的手術(shù)技術(shù)并延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間。但本觀察結(jié)果表明，術(shù)后1a，手術(shù)完全成功15眼(83%)，部分成功2眼(11%)，總成功率達(dá)到94%。在術(shù)后眼壓的監(jiān)測(cè)中，我們發(fā)現(xiàn)術(shù)后1d眼壓雖較術(shù)前顯著降低，但其均值仍高于21mmHg，我們分析由于術(shù)中前房黏彈劑的殘留，及術(shù)中出血的情況，導(dǎo)致早期眼壓仍稍高于正常。但遠(yuǎn)期隨訪中平均眼壓均不超過21mmHg，且較術(shù)后1d顯著降低。聯(lián)合手術(shù)高成功率的同時(shí)患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥也較少(僅2眼)且輕微，分析原因：引流閥閥體及大部分引流管位于球壁外，僅留約2mm引流管植入前房，在手術(shù)中眼內(nèi)操作少，對(duì)角膜和前房的刺激小，且引流管能夠通過房水引流引流至眼球后半部結(jié)膜下。因此處的纖維增生速度較為緩慢，維持濾過較為穩(wěn)定理想。其中1眼被判定手術(shù)失敗，由于患者本身是DR缺血所引發(fā)的NVG，術(shù)后血糖控制不佳，復(fù)查時(shí)眼底存在廣泛視網(wǎng)膜前增殖膜，聯(lián)合降眼壓藥物眼壓仍控制不佳。本失敗病例也說明針對(duì)NVG的治療，定期規(guī)律的術(shù)后隨訪，控制好原發(fā)病，緩解眼底缺血狀態(tài)也尤為重要。因此我們分析，聯(lián)合術(shù)式的手術(shù)療法總結(jié)下來有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)便于眼底原發(fā)病的術(shù)后隨診和進(jìn)一步治療。NVG患者在眼壓下降、屈光間質(zhì)透明后，根據(jù)實(shí)際患病情況考慮是否選擇視網(wǎng)膜激光凝治療，以進(jìn)一步減少或緩解視網(wǎng)膜的缺血狀態(tài)。而年齡較大的NVG患者往往合并年齡相關(guān)性或并發(fā)性白內(nèi)障，并且由于長(zhǎng)期高眼壓的作用，白內(nèi)障混濁程度進(jìn)一步加重，影響眼底原發(fā)疾病的觀察和治療。通過聯(lián)合的術(shù)式能夠同時(shí)實(shí)現(xiàn)降低眼內(nèi)壓力和恢復(fù)透明的屈光間質(zhì)，這樣有助于隨訪眼底情況，為隨診和治療眼底原發(fā)病提供了有利條件，同時(shí)良好的控制原發(fā)病，也可減少因新生血管再次生長(zhǎng)而眼壓增高的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步提高NVG手術(shù)的成功率；(2)有助于提高BCVA。針對(duì)術(shù)前仍有部分視功能，晶狀體混濁明顯，符合白內(nèi)障外科手術(shù)指征的受試者，聯(lián)合進(jìn)行白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)式，術(shù)中植入人工晶狀體，可以解決由于晶狀體混濁因素所致的視力下降，從而盡可能的提高患者的術(shù)后BCVA;(3)減少二次手術(shù)幾率和風(fēng)險(xiǎn)。Rotsos等[19]在對(duì)Ahmed引流閥植入治療高風(fēng)險(xiǎn)青光眼的20a經(jīng)驗(yàn)總結(jié)中指出：在引流閥植入術(shù)后，有39.6%的患者白內(nèi)障會(huì)有進(jìn)展。以往研究報(bào)道內(nèi)眼手術(shù)后晶狀體混濁進(jìn)展較快，而NVG原發(fā)疾病多在眼底，術(shù)后需多次隨訪眼底情況，由于混濁晶狀體遮擋影響隨診原發(fā)眼底疾病，患者有短期內(nèi)二次行白內(nèi)障吸除手術(shù)可能。而短期內(nèi)的連續(xù)手術(shù)，可能會(huì)引起眼內(nèi)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致房水引流不暢，從而影響眼壓穩(wěn)定；另一方面，術(shù)中前房的壓力波動(dòng)可能引起引流管與角膜內(nèi)皮及虹膜的摩擦，從而出現(xiàn)角膜內(nèi)皮損傷、虹膜出血等并發(fā)癥，進(jìn)而導(dǎo)致手術(shù)失敗。

除本研究中有2眼術(shù)前評(píng)估手術(shù)效果不佳只在術(shù)中吸除白內(nèi)障，其余的病例均采用聯(lián)合術(shù)式治療NVG。2例特殊病例術(shù)后基本收到滿意效果。本組病例術(shù)后視力提高67%，以往有報(bào)道白內(nèi)障吸除聯(lián)合引流閥植入治療難治性青光眼，術(shù)后視力提高61%～85%[20-21]，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，考慮我們的手術(shù)病例均為Ⅲ期閉角青光眼期的NVG，術(shù)前眼底均已有嚴(yán)重血管性病變，其他研究均為難治性青光眼，NVG只占其中一部分，由此可見抗VEGF治療后聯(lián)合白內(nèi)障吸除及引流閥植入對(duì)NVG患者視力的提高有很大幫助。針對(duì)部分患者術(shù)后視力無明顯提高，我們有如下考慮：患者眼底病變較重，NVG病程較長(zhǎng)。BCVA不提高者平均年齡61.7±18.9(36～86)歲，BCVA提高者平均年齡56.3±9.7(35～74)歲，相較BCVA提高者，BCVA不提高患者相對(duì)年齡較大，原發(fā)病病程及眼底視網(wǎng)膜的缺血、損傷程度普遍較BCVA提高者重，這部分患者，即便屈光間質(zhì)透明，因?yàn)檠鄣讚p傷的存在，BCVA也無明顯提高。

綜上所述，本研究證明對(duì)于NVG的治療，通過貫序采用玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合Ahmed引流閥植入及白內(nèi)障超聲乳化吸除的組合療法能夠有效地減輕術(shù)后眼內(nèi)壓力，而且可以最大限度提高患者術(shù)后BCVA，及時(shí)觀察和治療眼底原發(fā)疾病。但本結(jié)果仍需后續(xù)增加樣本量及隨訪時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證。