視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞后發(fā)生新生血管性青光眼的危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)模型建立

郝 靜，陳志杰，劉 法，劉 江

0引言

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)是繼糖尿病視網(wǎng)膜病變之后第二常見的視網(wǎng)膜血管疾病，可引起視網(wǎng)膜缺血和缺氧，導(dǎo)致黃斑水腫和新生血管形成[1]，與新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)發(fā)病存在密切關(guān)系，流行病學(xué)研究顯示與視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞比較，CRVO發(fā)生NVG的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[2]。NVG是一種潛在的致盲性繼發(fā)性青光眼，占所有青光眼的3.9%，以前房角和虹膜處發(fā)生新生血管介導(dǎo)的眼內(nèi)壓增高為特征，目前NVG無特效治療方法，藥物治療和手術(shù)干預(yù)均難以治愈，最終可導(dǎo)致殘存視覺功能的喪失[3-4]。了解CRVO繼發(fā)NVG的危險(xiǎn)因素，有助于早期識(shí)別NVG風(fēng)險(xiǎn)并采取干預(yù)措施，以延緩NVG進(jìn)程，鑒于此，本研究通過探討CRVO后發(fā)生NVG的危險(xiǎn)因素并建立預(yù)測(cè)模型，以幫助臨床醫(yī)師客觀評(píng)估NVG風(fēng)險(xiǎn)，為NVG預(yù)防提供理論依據(jù)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選擇2016-02/2020-03我院眼科收治的483例527眼CRVO患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)眼底檢查、熒光素虹膜血管造影(iris fluorescein angiography，IFA)、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)提示單側(cè)CRVO，符合CRVO診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)單側(cè)CRVO。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞；(2)就診前接受過任何形式的玻璃體內(nèi)抗VEGF或皮質(zhì)類固醇治療的患者；(3)就診時(shí)已出現(xiàn)虹膜新生血管形成或前房角新生血管形成；(4)角膜病，雙側(cè)CRVO。所有患者隨訪至2021-06，統(tǒng)計(jì)期間發(fā)生NVG情況，NVG診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：房角鏡、裂隙燈顯微鏡或IFA、FFA檢查提示出現(xiàn)虹膜或前房角新生血管，且眼內(nèi)壓(intra-ocular pressure，IOP)升高>22mmHg。本研究已經(jīng)通過了我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呔橥獠⒑炇鹜鈺?。

1.2方法

1.2.1研究方法收集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、CRVO類型(缺血型、非缺血型)、青光眼病史、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病史、高脂血癥)、糖尿病視網(wǎng)膜病變病史、首次就診時(shí)裸眼視力(uncorrected visual acuity，UCVA)、首次就診時(shí)IOP、首次就診時(shí)相對(duì)性瞳孔傳入缺陷(relative afferent pupillary defect，RAPD)、黃斑水腫、視網(wǎng)膜中央厚度、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療，手術(shù)治療(全視網(wǎng)膜光凝術(shù)、睫狀體光凝術(shù))。缺血型CRVO定義為FFA觀察到≥10個(gè)視盤面積的無灌注區(qū)域[7]。RAPD參考文獻(xiàn)[8]的方法測(cè)量，UCVA采用中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢測(cè)，IOP采用Goldmann式眼壓計(jì)測(cè)量，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度使用Spectralis-OCT檢查儀器測(cè)量。

1.2.2預(yù)測(cè)模型建立單因素分析初步篩選CRVO后發(fā)生NVG的危險(xiǎn)因素，將相關(guān)因素納入多因素Logistic回歸模型。根據(jù)Logistic回歸模型中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義變量的偏回歸系數(shù)賦予分值(偏回歸系數(shù)/最小回歸系數(shù)×2，四舍五入取整數(shù)值)，建立CRVO后發(fā)生NVG的預(yù)測(cè)模型。采用Hosmer-Lemeshow(H-L)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ皖A(yù)測(cè)的符合度，受試者工作特征曲線(receiver operator characteristics curve，ROC)評(píng)估模型預(yù)測(cè)的效能。

2結(jié)果

2.1CRVO后發(fā)生NVG的單因素分析CRVO患者483例527眼中失訪15例23眼，隨訪15～64(中位數(shù)35)mo，余468例504眼患者中70例86眼發(fā)生NVG(NVG組)，398例418眼未發(fā)生NVG(非NVG組)。兩組年齡分布比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，NVG組高血壓、缺血型CRVO比例、首次就診時(shí)RAPD、收縮壓、首次就診時(shí)IOP均高于非NVG組(P<0.01)，首次就診時(shí)UCVA差于非NVG組(P<0.01)，抗VEGF比例低于非NVG組(P<0.01)，兩組其它資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2CRVO后發(fā)生NVG的多因素Logistic回歸分析建立Logistic回歸模型，以本研究CRVO患者為樣本，以是否發(fā)生NVG為因變量，單因素分析(表1)中P<0.05的指標(biāo)為自變量，為提高統(tǒng)計(jì)效率并使回歸結(jié)果清晰，連續(xù)數(shù)值的自變量按兩組總均值進(jìn)行分段(分層)，轉(zhuǎn)化成兩分類變量，各變量賦值均盡可能咨詢專業(yè)統(tǒng)計(jì)人員，參考應(yīng)變量危險(xiǎn)方向進(jìn)行賦值(表2)。采用逐步后退法進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。最終結(jié)果顯示缺血型CRVO、首次就診時(shí)IOP≥18mmHg、高血壓、首次就診時(shí)RAPD≥0.75logU、首次就診時(shí)UCVA>0.30(LogMAR)是CRVO后發(fā)生NVG的危險(xiǎn)因素(P<0.01)，抗VEGF治療是CRVO后發(fā)生NVG的保護(hù)因素(P<0.01)，見表3。建立預(yù)測(cè)模型為L(zhǎng)ogit(P)=2.713+0.468×(高血壓)+0.715×(CRVO類型)+0.432×(首次就診時(shí)RAPD)+0.536×(首次就診時(shí)IOP)-0.385×(首次就診時(shí)UCVA)-0.369×(抗VEGF)，該預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)CRVO后發(fā)生NVG的準(zhǔn)確率(陽性預(yù)測(cè)率)81.4%(57/70)，預(yù)測(cè)CRVO后未發(fā)生NVG的準(zhǔn)確率(陰性預(yù)測(cè)率)為89.4%(356/398)，總體預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為88.2%(413/468)。

表1 CRVO后發(fā)生NVG的單因素分析

表2 變量賦值

表3 CRVO后發(fā)生NVG的多因素Logistic回歸方程

2.3預(yù)測(cè)模型評(píng)價(jià)H-L檢驗(yàn)P=0.091，說明預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ROC分析結(jié)果顯示預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)CRVO后發(fā)生NVG的曲線下面積為0.877，95%CI：0.830～0.924，靈敏度為84.3%(59/70)，特異度為88.9%(354/398)，P<0.01(圖1)，說明該模型具有較高的判別效能。根據(jù)Logistic回歸模型中回歸系數(shù)計(jì)算各危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)評(píng)分，高血壓、CRVO類型、首次就診時(shí)RAPD、首次就診時(shí)IOP、首次就診時(shí)UCVA、抗VEGF 6個(gè)危險(xiǎn)因素得分依次為3、4、2、3、2、2分，繪制預(yù)測(cè)評(píng)分模型ROC曲線圖，曲線下面積為0.844，95%CI：0.790～0.898，靈敏度為78.6%(55/70)，特異度為87.4%(348/398)，P<0.01(圖2)，其中當(dāng)預(yù)測(cè)評(píng)分總分為5時(shí)約登指數(shù)最高，5分是預(yù)測(cè)評(píng)分模型的臨界值。

圖1 預(yù)測(cè)模型的ROC曲線。

圖2 預(yù)測(cè)評(píng)分模型的ROC曲線。

3討論

本研究CRVO繼發(fā)NVG的發(fā)生率為15.0%，Rong等[9]統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示急性CRVO發(fā)病后90d內(nèi)NVG發(fā)病率為13%，Al-Bahlal等[10]指出NVG患者中26%由CRVO引起。NVG是一種繼發(fā)性、難治性、致盲性青光眼，其病因復(fù)雜，已知病因達(dá)40余種，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變、CRVO以及眼缺血綜合征是最常見的致病因素[11]。NVG患者中超過95%病例由視網(wǎng)膜缺血引起，CRVO可引起視網(wǎng)膜缺血、黃斑水腫和繼發(fā)視力喪失，CRVO可誘導(dǎo)大量新生血管相關(guān)因子表達(dá)，促使眼底、虹膜、房角新生血管和血管纖維膜形成，血管纖維膜阻塞、牽拉房角引起虹膜與小梁網(wǎng)黏連，最終關(guān)閉房角，引起IOP升高，IOP升高可進(jìn)一步加劇視網(wǎng)膜缺血和房角阻塞，加速病情進(jìn)展，導(dǎo)致殘余視力喪失[12]。

本研究回歸分析結(jié)果顯示缺血型CRVO與CRVO繼發(fā)NVG最為密切，其次是首次就診時(shí)IOP、高血壓、RAPD、抗VEGF治療和首次就診時(shí)視力不佳。在本研究中NVG患者缺血型CRVO占比為44.2%，明顯高于非NVG患者的15.6%，Chan等[13]報(bào)道缺血型CRVO患者發(fā)病36mo的NVG累積發(fā)生率高于非缺血型CRVO患者(16.6%vs4.0%)。分析原因?yàn)槿毖虲RVO可引起血-視網(wǎng)膜屏障破壞，增加靜水壓和滲透壓，引起液體積聚和黃斑水腫，血-視網(wǎng)膜屏障破壞還可導(dǎo)致VEGF合成增加并滲漏到玻璃體液中，促使新生血管形成，因此與非缺血型CRVO相比，缺血型CRVO可導(dǎo)致更嚴(yán)重的視力障礙。

在本研究中NVG組高血壓、首次就診時(shí)IOP高于非NVG組，IOP增高是NVG的主要特征，也是引起視力損傷的主要原因，持續(xù)高水平IOP可加重視網(wǎng)膜缺血程度和NVG進(jìn)展。Chen等[14]指出不論是原發(fā)性開角型青光眼還是原發(fā)性閉角型青光眼，IOP控制不良(>20mmHg)與NVG的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。高血壓與CRVO繼發(fā)NVG有關(guān)可能的解釋為長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致視網(wǎng)膜動(dòng)脈和靜脈狹窄[15]，VEGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平增高，加重血管內(nèi)皮功能紊亂和視網(wǎng)膜病變進(jìn)程[16]，在視網(wǎng)膜缺血缺氧影響下更容易形成新生血管，繼而增加NVG發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

RAPD是診斷不對(duì)稱視神經(jīng)功能障礙的客觀、可靠和敏感指標(biāo)，指的是在同側(cè)光刺激下瞳孔光反射受損，通常是由于同側(cè)視神經(jīng)功能障礙引起，本研究回歸分析顯示RAPD首次就診時(shí)RAPD≥0.75logU可增加1.540倍繼發(fā)NVG的風(fēng)險(xiǎn)，臨床報(bào)道顯示IOP升高的青光眼患者RAPD較正常IOP青光眼患者高，提示RAPD與青光眼IOP增高有關(guān)[17]，孫劉琴等[18]報(bào)道指出缺血型CRVO患者RAPD高于非缺血型CRVO，說明RAPD與CRVO視網(wǎng)膜缺血程度亦存在密切關(guān)系。可見RAPD可反映CRVO繼發(fā)NVG患者視網(wǎng)膜缺血型損傷程度和IOP增高幅度，因此與NVG的發(fā)生密切相關(guān)。

視力不佳由原發(fā)性青光眼和CRVO所致視網(wǎng)膜損傷等綜合因素引起，視力水平越低，表明CRVO對(duì)視網(wǎng)膜損害越大，發(fā)生NVG的可能性也越大。抗VEGF治療可減輕黃斑水腫，抑制新生血管形成[19]，進(jìn)而延緩NVG進(jìn)展。Al-Bahlal等[10]發(fā)現(xiàn)就診時(shí)視力不佳是NVG發(fā)病的危險(xiǎn)因素，接受抗VEGF治療可降低NVG發(fā)病率，支持本研究抗VEGF治療和首次就診時(shí)視力不佳與CRVO繼發(fā)NVG有關(guān)的結(jié)論。

本研究根據(jù)上述危險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型與實(shí)際結(jié)果擬合良好，經(jīng)H-L檢驗(yàn)和ROC分析證實(shí)模型預(yù)測(cè)效能良好，說明識(shí)別CRVO后NVG發(fā)生的危險(xiǎn)因素有助于預(yù)測(cè)NVG發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，可為臨床預(yù)防和治療提供參考。

綜上，缺血型CRVO、首次就診時(shí)IOP≥18mmHg、高血壓、首次就診時(shí)RAPD≥0.75logU、首次就診時(shí)UCVA>0.30(LogMAR)是CRVO后發(fā)生NVG的危險(xiǎn)因素，抗VEGF治療是CRVO后發(fā)生NVG的保護(hù)因素，臨床應(yīng)高度重視具有高危因素患者的治療，采取積極地抗VEGF治療措施，以降低NVG的發(fā)生，預(yù)防視力喪失。本研究創(chuàng)新之處在于通過大樣本數(shù)據(jù)構(gòu)建CRVO后繼發(fā)NVG的預(yù)測(cè)模型，為臨床NVG預(yù)防和治療提供了借鑒之處，不足之處在于病例選取僅限于一個(gè)醫(yī)院，存在選擇偏倚，降低結(jié)果可信度，尚需進(jìn)一步采取多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)該結(jié)論的可靠性。