培美曲塞聯(lián)合順鉑對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的化療效果和血清腫瘤標(biāo)志物的影響

王永，王子慧

山東省蘭陵縣人民醫(yī)院腫瘤化療科，山東蘭陵 277799

肺癌屬于臨床常見惡性腫瘤， 非小細(xì)胞肺癌在肺癌患者群體中占比約80%，而確診時(shí)70%的患者已經(jīng)進(jìn)入晚期，失去了進(jìn)行根治性手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)[1]。目前對(duì)肺癌患者采用含鉑兩藥化療屬于晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，通過鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇、多西紫杉醇、 吉西他濱等， 能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高患者生存質(zhì)量。但臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，該類治療方案的緩解率仍然不高，占30%～40%，中位生存期短，故有必要探討更為理想的化療方案[2-3]。 培美曲塞屬于臨床新型的抗腫瘤藥物，具有廣譜抗腫瘤活性，不良反應(yīng)較少，近年來在臨床中已經(jīng)有了一定的應(yīng)用[4-5]。該次研究選取該院2020年1—12月收治晚期非小細(xì)胞肺癌患者80 例為研究對(duì)象， 通過隨機(jī)對(duì)照，探討了培美曲塞與多西他賽分別聯(lián)合順鉑治療的臨床效果差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治晚期非小細(xì)胞肺癌患者80 例為研究對(duì)象。 納入標(biāo)準(zhǔn)： ①滿足非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，肺癌分期Ⅲ～Ⅳ期[6]；②肺內(nèi)至少存在1 個(gè)可測(cè)量病灶； ③生活質(zhì)量卡氏評(píng)分＞70 分； ④預(yù)期生存時(shí)間＞3 個(gè)月；⑤血象與肝腎功能正常；⑥對(duì)研究知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①未按規(guī)定完成療程者；②出現(xiàn)難以耐受并發(fā)癥者； ③合并其他嚴(yán)重臟器、 精神疾病者；④不同意參與研究者。研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為兩組。對(duì)照組男26 例，女14 例；年齡46～83 歲，平均（72.50±4.81）歲；包括腺癌32 例、鱗癌8 例；臨床分期Ⅲ期27 例，Ⅳ期13 例。 觀察組男25 例，女15 例；年齡45～82歲，平均（73.05±4.90）歲；包括腺癌32 例，鱗癌8 例；臨床分期Ⅲ期26 例， Ⅳ期14 例。 兩組基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組采用多西他賽（國(guó)藥準(zhǔn)字H20123222；規(guī)格：1 mL∶20 mg）聯(lián)合順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H21020213；規(guī)格：10 mg）化療，多西他賽靜脈滴注，75 mg/(m2·d)，第1 天用藥。第1～3 天，靜脈滴注順鉑，劑量為20 mg/m2。 以3 周為1 個(gè)化療周期。

觀察組則采用培美曲塞（國(guó)藥準(zhǔn)字H20123010；規(guī)格：100 mg） 聯(lián)合順鉑化療， 培美曲塞靜脈滴注，500 mg/(m2·d)，第1 天用藥。 第1～3 天同對(duì)照組予順鉑。 兩組化療前1 周開始口服葉酸 （國(guó)藥準(zhǔn)字H20123159；規(guī)格：0.4 mg），1 次/d，400 μg/次，持續(xù)至化療結(jié)束后1 周。 肌內(nèi)注射維生素B12（國(guó)藥準(zhǔn)字H44022219；規(guī)格：1 mL∶0.5 mg），每3 周1 次。 化療前1 d 給予地塞米松片 （國(guó)藥準(zhǔn)字H51020970；規(guī)格：0.75 mg），2 次/d，4 mg/次，持續(xù)用藥3 d。 兩組均以3 周為1 個(gè)療程，連續(xù)化療2 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組臨床療效比較。 根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療效果。完全緩解：病灶消失，未見新病灶，血清腫瘤標(biāo)志物水平復(fù)常，且維持4 周以上；部分緩解：病灶最大徑之和降低30%以上， 且維持時(shí)間＞4 周；穩(wěn)定：病灶減少未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，增大未達(dá)到進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展：病灶最大徑之和增大20%以上或者新發(fā)病灶?？傆行?（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。 ②兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較，指標(biāo)設(shè)定為血清癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖類抗原125（CA-125）。采集患者治療前后空腹靜脈血5 mL，離心處理后分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)。 CEA 正常值0～5 ng/mL；NSE 正常值0～30 ng/mL；CA-125 正常值0～35 U/mL；CYFRA21-1 正常值0～7 ng/mL。 ③兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，常見包括皮膚反應(yīng)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組CEA、NSE、CYFRA21-1、CA-125水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 與治療前比較，治療后兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平均下降， 觀察組水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

項(xiàng)目時(shí)間對(duì)照組（n=40）觀察組（n=40）t 值 P 值CEA（ng/mL）NSE（ng/mL）CYFRA21-1（ng/mL）CA-125（U/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后13.26±1.02(8.14±0.95)*22.27±3.10(18.95±3.17)*15.31±2.28(12.20±2.10)*121.06±15.65(91.41±12.28)*13.41±0.96(6.17±0.84)*22.15±3.28(15.64±3.23)*15.15±2.11(9.51±2.32)*122.47±16.06(75.43±13.04)*0.677 9.825 0.168 4.626 0.326 5.437 0.398 5.642 0.500＜0.001 0.867＜0.001 0.746＜0.001 0.692＜0.001

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組皮膚反應(yīng)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

非小細(xì)胞肺癌屬于臨床常見惡性腫瘤，該病患者缺乏特異性癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ、Ⅳ期，失去了做根治性手術(shù)的最佳機(jī)會(huì)， 多采用化療方案治療， 延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[7-8]。 目前對(duì)該病患者治療，標(biāo)準(zhǔn)化療方案為順鉑聯(lián)合其他藥物化療，可在一定程度上改善患者的癥狀。 多西他賽聯(lián)合順鉑屬于臨床常用化療方案， 其中順鉑為細(xì)胞周期非特異性藥物，抗癌譜廣，藥效強(qiáng)，患者的耐受性好，毒副作用少，能夠和細(xì)胞核內(nèi)的DNA 堿基進(jìn)行結(jié)合，致使腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜損傷，進(jìn)而破壞其DNA 的復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄過程， 可減少癌細(xì)胞的增殖， 延緩患者的病情進(jìn)展。 且順鉑和多種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同作用，無交叉耐藥[9-10]。 多西他賽則屬于紫杉醇半合成衍生物，能夠抑制微管解聚，促進(jìn)微管蛋白聚合，有利于形成穩(wěn)定的微管束，抑制細(xì)胞分裂過程，進(jìn)而起到抗腫瘤效果[11-12]。但臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，該化療方案治療后，患者的緩解率仍然不理想，患者生存時(shí)間不長(zhǎng)[13]。而采用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療時(shí)， 培美曲塞為新型抗葉酸多靶點(diǎn)化療藥物， 能夠阻斷甘氨酰甘核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶、胸腺苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶抑制嘌呤以及嘧啶的合成過程， 破壞腫瘤細(xì)胞的DNA 復(fù)制，能夠通過影響腫瘤細(xì)胞RNA、DNA 的形成過程，進(jìn)而起到抗腫瘤的效果[14]。 該次研究結(jié)果中，觀察組治療總有效率62.50%，高于對(duì)照組40.00%（P＜0.05）， 提示培美曲塞聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌的效果更為理想。 孫永杰[15]研究中，觀察組在采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療后， 總緩解率為59.57%，高于對(duì)照組38.30%（P＜0.05），與該次研究一致，進(jìn)一步佐證了該方案的應(yīng)用價(jià)值。

腫瘤標(biāo)志物在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展的過程中均起到了重要作用，其水平能夠反映出腫瘤的發(fā)展情況，也是評(píng)估化療效果的重要指標(biāo)。 CEA 為有著胚胎抗原特性的酸性糖蛋白， 可反映腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移情況與復(fù)發(fā)情況；NSE 則是鑒別肺癌的關(guān)鍵性指標(biāo)， 為神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞質(zhì)中的γ2 二聚體同工酶；CYFRA 21-1 屬于細(xì)胞角質(zhì)蛋白，腫瘤細(xì)胞溶解釋放入血后其水平將明顯上升；CA-125 則屬于蛋白復(fù)合物，可起到破壞腫瘤基膜阻擋作用，并可連接細(xì)胞[16]。 該次研究結(jié)果中，治療后，觀察組CEA、NSE、CYFRA21-1、CA-125 水平分別為 （6.17±0.84）ng/mL、（15.64±3.23）ng/mL、（9.51±2.32）ng/mL、（75.43±13.04）U/mL，均小于對(duì)照組（P＜0.05），提示培美曲塞聯(lián)合順鉑治療能夠改善血清腫瘤標(biāo)志物水平。 彭東旭等[17]研究中， 肺腺癌患者在采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后，CEA、NSE、CYFRA21-1、CA-125 水平分別為（7.02±0.92）ng/mL、 （17.88 ±2.64）ng/mL、 （12.36 ±2.55）ng/mL、（83.45±12.54）U/mL，均小于治療前（P＜0.05），也證實(shí)了該方案對(duì)改善血清腫瘤標(biāo)志物的作用。 而對(duì)照組皮膚反應(yīng)、骨髓抑制、消化道反應(yīng)發(fā)生率分別為17.50%、12.50%、12.50%， 與觀察組15.00%、10.00%、20.00%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），則提示該用藥方案不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加。 而張春玲[18]研究中，觀察組采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療后，皮膚反應(yīng)、 骨髓抑制、 消化道反應(yīng)發(fā)生率分別為30.00%、17.50%、40.00%，與對(duì)照組37.50%、22.50%、47.50%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），也進(jìn)一步證實(shí)了該化療方案的安全性。

綜上所述，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療效果理想，有利于改善患者病情以及血清腫瘤標(biāo)志物水平，且用藥安全性高。