血清腎胺酶用于造影劑急性腎損傷中的臨床診斷價值分析

陳茂麗 常曉東 蘇鳳秈 張紅玉 陳明英 薛痕

[摘要]目的分析血清腎胺酶在造影劑急性腎損傷（CI-AKI）中的診斷價值。方法回顧分析2019年1月至2021年1月雅安市人民醫(yī)院接收的36例造影劑所致的急性腎損傷患者（CI-AKI組）和86例非造影劑所致的急性腎損傷患者（非CI-AKI組）的臨床資料。分析比較兩組造影劑術前及術后各檢測點的血清肌酐（Scr）、血清腎胺酶和腎功能eGFR值。用受試者工作特征曲線（ROC）及曲線下面積（AUC）評價血清腎胺酶預測CI-AKI的敏感度和特異度。結果兩組造影劑術前Scr、eGFR和血清腎胺酶水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。造影劑術后24.48 h，CI-AKI組Scr水平顯著高于非CI-AKI組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。造影劑術后24.48 h，CI-AKI組eGFR值明顯低于非CI-AKI組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。造影劑術后24 h內(nèi)，CI-AKI組血清腎胺酶水平呈遞減趨勢，較術前差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），造影劑術后48 h，血清腎胺酶水平開始升高。非CI-AKI組血清腎胺酶水平術后48 h與術前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。術后6～48 h，CI-AKI組血清腎胺酶水平顯著低于非CI-AKI組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。血清腎胺酶預測CI-AKI的AUC為0.923，敏感度為81.2%，特異度為93.5%。結論血清腎胺酶水平的降低能夠有效預測CI-AKI事件，對CI-AKI的診斷有著良好的應用價值。

[關鍵詞]血清腎胺酶;造影劑;急性腎損傷;診斷價值

[中圖分類號]R692??? [文獻標識碼]A??? [文章編號]2095-0616（2022）02-0167-05

Analysis of clinical diagnostic value of serum renalasein contrast-inducedacute kidney injury

CHEN Maoli??? CHANG Xiaodong??? SU Fengxian??? ZHANG Hongyu??? CHEN Mingying??? XUE Hen

Department of Nephrology，Ya'an People's Hospital，Sichuan，Ya'an 625000，China

[Abstract]Objective To analyze the clinical diagnostic value of serum renalase in contrast-induced acute kidney injury （CI-AKI）. Methods The clinical data of 36 patients with CI-AKI （the CI-AKI group）and 86 patients with non-CI AKI （the non-CI-AKI group）admitted to Ya'an People's Hospital from January 2019 to January 2021 were retrospectively analyzed. Serum creatinine （Scr），serum renalase and eGFR value in renal function were compared between the two groups before and after contrast agent operation. The receiver operating characteristic curve （ROC curve）and area under the curve （AUC）were used to evaluate the sensitivity and specificity of serum renalase in predicting CI-AKI. Results There were no significant differences in Scr，eGFR and serum renalase levels between the two groups before contrast agent operation （P>0.05）. At 24 h and 48 h after contrast agent operation，the Scr level was significantly higher in the CI-AKI group than that in the non-CI-AKI group，with statistically significant differences （P<0.05）. At 24 h and 48 h after contrast agent operation，the eGFR value was significantly lower in the CI-AKI group than that in the non-CI-AKI group，with statistically significant differences （P<0.05）. Within 24 hours after contrast agent operation，the serum renalase level in the CI-AKI group showed a decreasing trend，which was statistically significant compared with that before operation （P<0.05）. At 48 hours after contrast agent operation，the serum renalase level began to increase. There were no significant differences in the serum renalase level in the non- CI-AKI group at 48 h after operation compared with that before operation （P>0.05）. At 6 h to 48 h after operation，the serum renalase level was significantly lower in the CI-AKI group than that in the non-CI-AKI group，with statistically significant differences （P<0.05）. The AUC of serum renalase level in predicting CI-AKI was 0.923，the sensitivity was 81.2%，and the specificity was 93.5%. Conclusion The decrease of serum renalase level can effectively predict the events of CI-AKI，which has a good application value in the diagnosis of CI-AKI.

[Key words]Serum renalase;Contrast agent;Acute kidney injury;Diagnostic value

造影劑急性腎損傷（contrast induced acute kidney injury，CI-AKI）是指血管內(nèi)使用造影劑后于72 h內(nèi)，排除其他原因所致的腎損傷后而出現(xiàn)的腎功能急劇下降的一種常見臨床疾病，以血清肌酐（Scr ）值異常升高≥25%或絕對值達到0.5 mg/dl或44 mol/L為標準[1]。近年來隨著造影劑在臨床診斷和治療中的廣泛應用，CI-AKI發(fā)病率逐漸增多[2]。目前已成為住院患者院內(nèi)急性腎損傷的第三大原因[3]，不僅嚴重影響患者健康，同時也造成了大量公共衛(wèi)生資源消耗。因此及早地識別高危CI-AKI 患者并進行預防干預具有重要的臨床意義。目前臨床廣泛應用的Scr水平并不能早期和精確的對CI-AKI患者進行識別，因此需要尋找新的生物標志物[4]。

血清腎胺酶（renalase）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種由腎臟分泌的可降解兒茶酚胺類物質(zhì)的蛋白質(zhì)[5]。現(xiàn)已證實血清腎胺酶具有降壓、抗心肌缺血、急性腎損傷保護等作用[6-8]。動物實驗表明在誘導的大鼠腎缺血實驗中，血清腎胺酶含量在早期即出現(xiàn)顯著性變化，提示血清腎胺酶可作為腎缺血反應的一個靈敏指標[9]。有臨床研究報道血清腎胺酶水平與冠心病患者PCI術后以及心腎綜合征患者兩類人群預后存在相關性[10-11]。而目前關于血清腎胺酶在CI-AKI中的診斷價值相關研究較少。因此，本研究旨在探討血清腎胺酶對CI-AKI患者的早期診斷價值，為此類研究提供新思路，現(xiàn)報道如下。

1??? 資料與方法

1.1??? 一般資料

本研究獲得雅安市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有參加患者均簽署知情同意書?；仡櫡治?019年1月至2021年1月雅安市人民醫(yī)院接收的36例造影劑所致的急性腎損傷患者（CI-AKI組）和86例非造影劑所致的急性腎損傷患者（非CI-AKI組）的臨床資料。兩組年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2??? 方法

所有患者在行造影劑術前的24 h空腹抽取肘靜脈血，室溫下4000 r/min離心10 min。吸取上層血清于2 ml EP管中放入-80℃冰箱冷凍保存。利用全自動生化分析儀（Beckman，DXC800）對所有研究對象在行造影劑術前的24 h及術后24，48 h的Scr水平進行檢測記錄。利用ELISA試劑盒（上海江萊生物）對研究對象在行造影劑術前的24 h及術后2、6、12、24、48 h的血清腎胺酶進行檢測。

腎功能評價方法[12]：采用簡化的腎臟病飲食改良公式計算腎小球濾過率（eGFR）。eGFR[ml/ （min·1.73 m）]=175×Scr（mg/dl）- 1.1549×年齡-0.2039×（0.742女性），檢測時間分別為術前、術后24 h和術后48 h。

造影劑腎損傷診斷標準[13]：使用造影劑7 d 后Scr升高至基線水平的1.5倍以上，或48 h內(nèi)Scr升高26.5 2mol/L以上，或出現(xiàn)少尿[尿量<0.5 ml/（kg·h）]持續(xù)6 h 以上。

1.3??? 統(tǒng)計學分析

2??? 結果

2.1??? 兩組使用造影劑前后Scr水平、eGFR值比較

術前兩組Scr水平、eGFR值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），術后24 h和48 h，CI-AKI組Scr水平均顯著高于非CI-AKI組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。術后24 h 和48 h，CI-AKI 組eGFR 水平低于術前且低于同時期非CI-AKI組eGFR水平，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2??? 兩組使用造影劑前后血清腎胺酶比較

使用造影劑前，兩組血清腎胺酶水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。使用造影劑后2～24 h，CI-AKI組血清腎胺酶水平呈逐步降低趨勢，但在術后48 h血清腎胺酶水平開始升高。使用造影劑48 h，非CI-AKI組血清腎胺酶水平與使用前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。使用造影劑后6～48 h內(nèi)，CI-AKI組血清腎胺酶水平均明顯低于非CI-AKI組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3??? ROC曲線分析

使用造影劑12 h內(nèi)，血清腎胺酶水平診斷CI-AKI的ROC曲線見圖1。使用造影劑12 h內(nèi)測定的血清腎胺酶ROC診斷CI-AKI的曲線下面積（AUC）為0.923，曲線下95%的置信區(qū)間為0.856～0.989。約登指數(shù)為0.7473，當檢測的截點值為28.11 ng/ml時，診斷CI-AKI的敏感度為81.2%，特異度為93.5%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），特異度良好。

3??? 討論

隨著造影劑在臨床診斷和治療過程中的廣泛應用，CI-AKI的發(fā)病率也逐漸上升。對于高?；颊咴缙谠\斷識別CI-AKI可顯著降低患者的住院死亡率，縮短住院時間及降低醫(yī)療開支等。臨床常用Scr和eGFR診斷CI-AKI，但越來越多的證據(jù)表明Scr并不能更及時預測CI-AKI事件。首先，CI-AKI 時Scr在血液中逐漸積累，當出現(xiàn)CI-AKI時需要數(shù)天才能達到診斷標準。此外，除了受體重、年齡、性別、脫水狀態(tài)等生理性變量影響外，Scr每日間也存在著較大幅度的波動差異[14]?；诖耍珻I-AKI 新診斷標志物如CysC、KIM-1、L-FABP、IL-18等陸續(xù)被文獻所報道[15-16]，但在實際預測CI-AKI的過程中仍有不同程度的差異。而血清腎胺酶對CI-AKI 的診斷價值確鮮有報道。

本研究結果表明，非CI-AKI組Scr和eGFR 水平在術后48 h內(nèi)未出現(xiàn)有統(tǒng)計學差異的變化。術后24 h內(nèi)，CI-AKI組eGFR較術前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），同時段的Scr水平盡管呈現(xiàn)升高趨勢，但確未達到診斷CI-AKI的標準，未能及時反應腎臟損傷的情況。術后24 h內(nèi)，CI-AKI組血清腎胺酶含量呈現(xiàn)降低趨勢，尤其是在術后12 h的測量時間點時降幅達到了最大，這一變化趨勢與eGFR的變化一致。有文獻報道對大鼠進行5 min的腎臟缺血誘導后的1 h內(nèi)，血清腎胺酶含量會出現(xiàn)短暫的降低，隨后恢復至正常水平。當誘導進行45 min更為廣泛的灌注缺血后，尿液腎胺酶含量則出現(xiàn)了相對幅度更大且持久的降低[9]。這一現(xiàn)象提示腎胺酶可作為急性缺血性腎損傷的一個早期診斷標志物。此外有研究報道在行PCI治療后出現(xiàn)急性腎損傷的冠心病患者中發(fā)現(xiàn)術后尿液中腎胺酶水平降低[17]。本研究中在CI-AKI組觀察到血清腎胺酶的降低，血尿中腎胺酶水平的下降同時反映了腎胺酶在造影劑誘導的急性腎損傷中的早期即出現(xiàn)波動。本研究中在48 h的測量時間點，血清腎胺酶含量出現(xiàn)了一定程度的恢復，提示腎臟合成腎胺酶功能的恢復。這一現(xiàn)象可能是CI-AKI患者通過降低血清腎胺酶含量而減少對兒茶酚胺類物質(zhì)的降解，引起心腎等重要器官的交感神經(jīng)興奮，改善心腎供血，糾正其缺血狀況[18]。因此相比Scr，血清腎胺酶對AKI具有更早期的診斷價值。文獻[19-21]報道了在存在血流動力學障礙的持續(xù)血液透析患者和終末期腎臟病透析患者中也觀察到血清腎胺酶含量的降低，支持血清腎胺酶在改善缺血再灌注中發(fā)揮著重要作用。在炎癥比較活躍的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，血清腎胺酶含量顯著高于健康人群，提示血清腎胺酶發(fā)揮著抗炎作用[13]。而在CI-AKI出現(xiàn)的早期階段，炎癥細胞和因子可能尚處于聚集階段，導致炎癥反應程度較低，因此未觀察到血清腎胺酶含量的顯著升高。本研究中受試者工作曲線分析結果顯示，血清腎胺酶對CI-AKI診斷的AUC達到0.923，結果與胡中耀等[22]研究結果接近，提示血清腎胺酶對此類患者出現(xiàn)CI-AKI和疾病預后存在較高的診斷和預測價值。因此在臨床工作中可對高危AKI患者在行造影劑檢查或者治療后常規(guī)檢測血清腎胺酶，及時地診斷CI-AKI的發(fā)生，降低其危害，改善患者預后。

本研究存在一定的局限性，首先樣本量小且為單中心研究。盡管發(fā)現(xiàn)血清腎胺酶可作為診斷CI-AKI的一項標志物，但此結論仍需要更大樣本量的多中心研究支持。此外本研究中僅在進行冠狀動脈造影的患者中進行了研究，并未在其他造影劑應用的診斷和治療實踐中探索血清腎胺酶對CI-AKI的診斷價值。目前檢測血清腎胺酶的方法多為ELISA和免疫印跡法，而在類似的研究中使用不同檢測方法可出現(xiàn)血清腎胺酶檢測結果的巨大差異，因此對血清腎胺酶的活性檢測或者mRNA水平的測量結果可能更準確[23]。因此血清腎胺酶作為早期診斷CI-AKI的應用需要未來更多的研究證據(jù)提供支持。

綜上所述，血清腎胺酶在CI-AKI早期診斷上具有一定的特異度，可為CI-AKI的早發(fā)現(xiàn)提供新診斷思路。

[參考文獻]

[1] Stacul F，Van Der Molen A J，Reimer P，et al.Contrast induced nephropathy：updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines[J].Eur Radiol，2011，21 （12）：2527-2541.

[2] Azzalini L，Kalra S.Contrast-Induced Acute Kidney Injury-Definitions，Epidemiology，and Implications.]. Interv Cardiol Clin，2020，9（3）：299-309.

[3] Nash K，Hafeez A，Hou S.Hospital-acquired renal

insufficiency[J].Am J Kidney Dis，2002，39（5）：930-936.

[4] Wybraniec MT，Mizia-Stec K.Renalase and Biomarkers of Contrast-Induced Acute Kidney Injury[J].Cardiorenal Med，2015，6（1）：25-36.

[5] Xu J，Li G，Wang P，et al.Renalase is a novel，soluble monoamine oxidase that regulates cardiac function and blood pressure[J].J Clin Invest，2005，115（5）：1275-1280.

[6] Lemiesz M，Tenderenda-Banasiuk E，Sosnowska D，et al. Serum Renalase Levels in Adolescents with Primary Hypertension[J].Pediatr Cardiol，2018，39（6）：1258-1264.

[7] Wu Y，Xu J，Velazquez H，et al.Renalase deficiency aggravates ischemic myocardial damage[J].Kidney Int，2011，79（8）：853-860.

[8] Lee HT，Kim JY，Kim M，et al.Renalase protects against ischemic AKI[J].J Am Soc Nephrol，2013，24 （3）：445-455.

[9] Desir GV，Peixoto AJ.Renalase in hypertension and kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant，2014，29 （1）：22-28.

[10]劉子龍，吳錚，孫禮玲，等.血清血管生成素2、腎胺酶水平與急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術后3年預后的關系研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2019，27（7）：12-17.

[11]默瑞興，宋春麗，劉紅彬，等.2型心腎綜合征患者血清FGF23、renalase表達及其預后相關性研究[J]. 四川醫(yī)學，2021，42 （3）：226-230.

[12] Myers GL，Miller WG，Coresh J，et al.Recommendations for improving serum creatinine measurement：a report from the Laboratory Working Group of the National Kidney Disease Education Program[J].Clin Chem，2006，52（1）：5-18.

[13]吳登軒，譚寧，劉勇，等.造影劑腎病常用定義對基線肌酐正常患者的臨床應用價值[J].實用醫(yī)學雜志，2016，32（11）：1780-1783.

[14] Newhouse JH，Kho D，Rao QA，et al.Frequency of serum creatinine changes in the absence of iodinated contrast material：implications for studies of contrast nephrotoxicity[J].AJR Am J Roentgenol，2008，191 （2）：376-382.

[15] Torregrosa I，Montoliu C，Urios A，et al.Urinary KIM-1，NGAL and L-FABP for the diagnosis of AKI in patients with acute coronary syndrome or heart failure undergoing coronary angiography[J].Heart Vessels，2015，30（6）：703-711.

[16] He H，Li W，Qian W，et al.Urinary interleukin-18 as an early indicator to predict contrast-induced nephropathy in patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].Exp Ther Med，2014，8（4）：1263-1266.

[17] Wybraniec M，BoZentowicz-Wikarek M，Chudek J，et al. Urinary renalase concentration in patients with preserved kidney function undergoing coronary angiography[J]. Nephrology，2018，23（2）：133-138.

[18] Zhao B，Zhao Q，Li J，et al.Renalase protects against contrast-induced nephropathy in Sprague-Dawley rats[J].PLoS One，2015，10（1）：e0116583.

[19]常曉東，薛痕，張彬，等.維持性血液透析患者腎胺酶與肺動脈高壓及心率變異性的關系[J].西部醫(yī)學，2019，31（2）：260-263.

[20] Hennebry SC，Eikelis N，Socratous F ，et al. Renalase，a novel soluble FAD-dependent protein，is synthesized in the brain and peripheral nerves[J].Mol Psychiatry，2010，15（3）：234-236.

[21]戚超君，王玲，張敏芳，等.血清腎胺酶與狼瘡腎炎疾病活動的相關性研究[J].中華腎臟病雜志，2016，32（2）：87-93.

[22]胡中耀，趙文藝，丁守坤.冠狀動脈性心臟病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和腎胺酶水平變化及意義[J].介入放射學雜志，2020，29（7）：698-702.

[23]王小琪，吳逸如，刁宗禮，等.腎胺酶及其在急性腎損傷中作用的研究進展[J].臨床與病理雜志，2016，36（8）：1219-1223.