維生素D在多發(fā)性硬化患者中的臨床應(yīng)用

劉金泉，紀(jì) 寧，劉春云，李自青，王 蕩

（1.山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西 大同 037009；2.大同市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西 大同 037046）

多發(fā)性硬化是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎癥性疾病，多表現(xiàn)為癱瘓、感覺障礙等，是青壯年神經(jīng)性致殘的主要原因。目前該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床多認(rèn)為其與遺傳、環(huán)境因素等有關(guān)，其中環(huán)境因素包括EB病毒感染、吸煙和維生素D缺乏等。臨床治療多發(fā)性硬化主要采用大劑量激素沖擊治療，甲潑尼龍屬于常見的一種糖皮質(zhì)激素類藥物，其可起到抑制人體免疫系統(tǒng)的作用，從而緩解患者臨床癥狀，但采用該方法治療可導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)流失等不良反應(yīng)，且可增加骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。相關(guān)研究表明，維生素D缺乏在多發(fā)性硬化的發(fā)生與發(fā)展中占重要位置[2]，骨化三醇膠丸中骨化三醇有產(chǎn)生維生素D的作用，而維生素D在抗炎和免疫調(diào)節(jié)方面起著重要作用，可防治多發(fā)性硬化[3]?；诖?，本研究旨在探討維生素D對(duì)多發(fā)性硬化患者免疫功能指標(biāo)的影響與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2019年11月至2020年3月大同市第三人民醫(yī)院收治的58例多發(fā)性硬化患者分為對(duì)照組（29例，采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，治療3～4周）和研究組（29例，采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合骨化三醇膠丸進(jìn)行治療，治療18個(gè)月）。對(duì)照組中男、女患者分別為10、19例；年齡21～43歲，平均（31.82±3.31）歲。研究組中男、女患者分別為9、20例；年齡21～43歲，平均（32.53±3.15）歲。對(duì)比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可實(shí)施組間對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)（2011版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡≥ 18歲者；入院前3個(gè)月未使用過糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個(gè)月內(nèi)服用過含維生素D藥物及保健品者；患有其他維生素D缺乏相關(guān)疾病者；接受過糖皮質(zhì)激素治療者等。研究經(jīng)大同市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用激素沖擊治療，按《多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)（2011版）》[4]推薦的治療方案，使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（遼寧海思科制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133233，規(guī)格：125 mg/劑）進(jìn)行治療，初始劑量為1 000 mg/d，進(jìn)行靜脈滴注，治療3 d后將藥物劑量減半，之后每隔3 d再減半，當(dāng)減至62.5 mg時(shí)將靜脈滴注改為口服甲潑尼龍片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224，規(guī)格：4 mg/片）進(jìn)行治療，初始劑量為40 mg，每周減4 mg，總療程不超過3～4周。在治療過程中如果患者神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀明顯好轉(zhuǎn)則直接停用，如未好轉(zhuǎn)則轉(zhuǎn)入階梯減量方案。研究組患者在上述治療的基礎(chǔ)上采用維生素D輔助治療，使用骨化三醇膠丸（Catalent Germany Eberbach GmbH，注冊(cè)證號(hào) H20140597，規(guī)格：0.25 μg/粒），0.25 μg/次，1 次 /d，口服治療，維持18個(gè)月，開始治療后每6個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行1次Kurtzke擴(kuò)展殘疾狀況量表（EDSS）[5]評(píng)分評(píng)估，共進(jìn)行3次評(píng)估，同時(shí)記錄兩組患者復(fù)發(fā)率。

1.3 觀察指標(biāo) ①將兩組患者治療4周后臨床療效進(jìn)行對(duì)比，采用EDSS評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，共包括對(duì)錐體、小腦、腦干、感覺、直腸及膀胱、大腦神經(jīng)功能及總體功能的評(píng)價(jià)，分值范圍為0～10分，患者得分越高，則表明神經(jīng)功能缺失程度越嚴(yán)重。其中患者EDSS評(píng)分降低幅度＞2分，癥狀明顯改善為顯效；患者的EDSS評(píng)分降低幅度在0.5～2分，癥狀緩解為有效；患者的EDSS評(píng)分降低幅度在0.5分以下，癥狀未見改善或加重為無效。臨床總有效率=顯效率+有效率。②將兩組患者治療前與治療6、12、18個(gè)月后EDSS評(píng)分進(jìn)行對(duì)比。③比較兩組患者治療前與治療4周后外周血T細(xì)胞亞群比例，包括CD4+、CD8+百分比與1型輔助性T細(xì)胞（Th1）百分比，分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，采用流氏細(xì)胞儀檢測(cè)，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。④比較兩組患者不良反應(yīng)（血壓升高、血糖升高及胃腸道反應(yīng)等）與治療12、18個(gè)月后復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，臨床療效、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)情況等計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；EDSS評(píng)分、免疫功能指標(biāo)等計(jì)量資料以(±s)表示，兩組間比較行t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療4周后研究組患者臨床總有效率為96.55%，與對(duì)照組的72.41%比顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 EDSS評(píng)分 治療6～18個(gè)月后對(duì)照組患者EDSS評(píng)分與治療前比呈先下降后升高趨勢(shì)，治療12、18個(gè)月后研究組患者EDSS評(píng)分均較對(duì)照組顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），治療6個(gè)月后兩組患者EDSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表 2 兩組患者 EDSS 評(píng)分比較 (±s, 分 )

表 2 兩組患者 EDSS 評(píng)分比較 (±s, 分 )

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療6個(gè)月后比，#P＜0.05。EDSS評(píng)分：Kurtzke擴(kuò)展殘疾狀況量表評(píng)分。

組別 例數(shù) EDSS評(píng)分治療前 治療6個(gè)月后治療12個(gè)月后治療18個(gè)月后對(duì)照組 29 4.41±1.19 2.84±0.42* 3.24±0.52*# 3.51±1.51*#研究組 29 4.39±1.21 2.75±0.39* 2.82±0.41* 2.76±0.12*t值 0.063 0.846 3.416 2.666 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo) 治療4周后兩組患者CD4+百分比、CD4+/CD8+比值及Th1百分比與治療前比均顯著下降，且研究組顯著低于對(duì)照組，CD8+百分比與治療前比均升高，且研究組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。Th1：1型輔助性T細(xì)胞。

組別 例數(shù) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+ Th1(%)治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 治療前 治療4周后對(duì)照組 29 46.16±3.15 38.01±1.21* 20.91±1.45 25.38±3.08* 2.17±0.61 1.60±0.04* 28.56±2.21 23.61±1.51*研究組 29 45.58±2.34 35.18±1.05* 21.03±1.05 27.42±3.24* 2.16±0.27 1.46±0.05* 27.98±1.92 20.12±1.06*t值 0.796 9.513 0.361 2.457 0.081 11.774 1.067 10.187 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應(yīng)與復(fù)發(fā)情況 研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，且治療12個(gè)月、18個(gè)月后研究組患者的復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)與復(fù)發(fā)情況比較[例(%)]

3 討論

多發(fā)性硬化的發(fā)病原因目前尚未明確，其是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷為主要表現(xiàn)的自身免疫性炎性脫髓鞘疾病，其癥狀多為失語、麻木及癱瘓等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前臨床上多采用大劑量激素沖擊治療，其可對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，改善神經(jīng)功能，但采用該方法治療的復(fù)發(fā)率比較高，且患者易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，臨床治療效果仍有待提高[6‐7]。

相關(guān)研究顯示，維生素D在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、抑制炎癥因子中起著積極的作用[8]。多發(fā)性硬化患者的維生素D水平顯著低于健康群體，故有學(xué)者認(rèn)為，維生素D水平的下降可能會(huì)增加多發(fā)性硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，通過補(bǔ)充維生素D對(duì)于抑制多發(fā)性硬化的病情進(jìn)展具有積極作用[9‐10]。骨化三醇膠丸的主要成分為骨化三醇，為維生素D3的代謝物，而維生素D3具有免疫調(diào)節(jié)作用，能有效地抑制免疫反應(yīng)，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥能夠阻斷非特異性免疫應(yīng)答，抑制T細(xì)胞的遷移與免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)患者神經(jīng)髓鞘的修復(fù)[11]。本研究中，治療4周后研究組患者臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，治療12、18個(gè)月后研究組患者EDSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，表明維生素D應(yīng)用于多發(fā)性硬化患者的治療中，可有效改善患者神經(jīng)功能，臨床療效顯著。

多發(fā)性硬化屬于一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘脫失的自身免疫性疾病，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞由成熟的T細(xì)胞分化而成，其可有效維持人體免疫平衡，其中CD4+T細(xì)胞可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)炎性因子分泌，產(chǎn)生脫髓鞘的自身性免疫；CD8+T通過發(fā)揮細(xì)胞抑制功能參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫應(yīng)答，與多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)密切相關(guān)；Th1是CD4+T細(xì)胞的亞型，該指標(biāo)水平上升會(huì)加重多發(fā)性硬化患者的病情[12‐13]。本研究結(jié)果顯示，治療4周后研究組患者CD4+百分比、CD4+/CD8+比值及Th1百分比顯著低于對(duì)照組，CD8+百分比顯著高于對(duì)照組，表明維生素D應(yīng)用于多發(fā)性硬化患者的治療中，可通過調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞比例失調(diào)，從而促進(jìn)免疫平衡恢復(fù)，分析其原因在于，骨化三醇膠丸中的維生素D3是人體所需的一種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，其主要有著調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷平衡的作用，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D3對(duì)細(xì)胞免疫有重要作用，免疫細(xì)胞存在著維生素D受體，維生素D3可代謝為活性產(chǎn)物1, 25二羥基維生素D3[1, 25‐(OH)2D3]，直接作用于T細(xì)胞，調(diào)節(jié)T細(xì)胞抗原受體，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，同時(shí)可緩沖過度的適應(yīng)性免疫，增強(qiáng)保護(hù)性自身免疫，與特異性受體維生素D受體結(jié)合后可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[14‐15]。同時(shí)，本研究中，研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，且治療12個(gè)月、18個(gè)月后研究組患者的復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，提示將維生素D應(yīng)用于多發(fā)性硬化患者的治療中，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，降低復(fù)發(fā)率。維生素D吸收力強(qiáng)，見效快，具有較高的穩(wěn)定性，能提高患者的身體素質(zhì)；加上維生素D藥效較為溫和，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少，安全性較高；同時(shí)維生素D能夠在減少神經(jīng)病灶的基礎(chǔ)上，抑制原發(fā)病灶面積擴(kuò)大，進(jìn)而能使多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)概率下降[16]。

綜上，維生素D應(yīng)用于多發(fā)性硬化患者的治療中，可有效改善神經(jīng)功能，促進(jìn)免疫平衡恢復(fù)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，降低復(fù)發(fā)率，值得臨床推廣應(yīng)用。