黃小花
(南寧市社會(huì)福利醫(yī)院老年內(nèi)科,廣西 南寧 530003)
慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD)屬于一種致死率與發(fā)病率均較高的呼吸系統(tǒng)疾病,其主要是因?yàn)闅夂蜃兓⒑粑栏腥镜纫蛩厮?。臨床常表現(xiàn)為呼吸困難、電解質(zhì)紊亂等癥狀,如若不及時(shí)治療,會(huì)導(dǎo)致較為嚴(yán)重的并發(fā)癥,進(jìn)而對(duì)患者的生命健康和正常生活產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。目前臨床上對(duì)于老年COPD患者常采用抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等進(jìn)行治療,通過(guò)對(duì)患者的炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)行抑制,增強(qiáng)患者的呼吸氣流量和免疫能力,進(jìn)而改善患者的肺功能,達(dá)到治療的效果[1]?,F(xiàn)對(duì)老年COPD的氣道重塑致病機(jī)制及藥物治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為臨床對(duì)于老年COPD的治療提供參考。
COPD的氣道重塑是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,近年來(lái)研究表明,其主要與機(jī)體內(nèi)的炎性因子、機(jī)體外基質(zhì)變化、機(jī)體上皮質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)[2],其主要發(fā)生在直徑<2 mm的小氣道內(nèi),小氣道重塑的發(fā)生與炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)存在緊密聯(lián)系,COPD氣道重塑包括上皮下基膜纖維化、上皮杯狀細(xì)胞增生,以及氣道平滑肌細(xì)胞的增生和肥大等。
1.1 老年COPD氣道重塑與機(jī)體內(nèi)炎性因子的關(guān)系 有研究表明,COPD的氣道重塑與機(jī)體的炎癥反應(yīng)有重要的關(guān)系,在有害顆粒進(jìn)入到氣道之后,刺激氣道上皮細(xì)胞,使得機(jī)體內(nèi)炎性因子大量分泌,進(jìn)而誘導(dǎo)肺部產(chǎn)生有毒性的細(xì)胞因子,對(duì)氣管造成炎癥損傷[3]。此外,在機(jī)體自行修復(fù)炎性損傷的過(guò)程中,炎性因子又會(huì)使機(jī)體內(nèi)的成纖維細(xì)胞增殖,導(dǎo)致氣管的平滑肌細(xì)胞腫大,增厚平滑肌,使氣管的氣道壁變厚,影響機(jī)體的正常呼吸,導(dǎo)致氣流量受限,進(jìn)而損害肺功能,進(jìn)一步加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)。
巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞等均是產(chǎn)生炎性因子的主要炎癥細(xì)胞,其對(duì)于老年COPD患者氣道的炎癥反應(yīng)所致的氣道重塑具有重要的作用[4]。在患者吸入有害氣體之后,這些炎癥細(xì)胞發(fā)生活化,釋放了大量的炎性因子,對(duì)患者的肺部造成損傷。巨噬細(xì)胞刺激蛋白與其特異性受體酪氨酸激酶巨噬細(xì)胞刺激蛋白受體(RON)結(jié)合形成復(fù)合物,導(dǎo)致氧自由基的產(chǎn)生,相關(guān)細(xì)胞因子大量釋放,促進(jìn)了核因子‐κB(NF‐κB)活化。COPD患者中不吸煙者與吸煙者經(jīng)過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn),吸煙者肺泡巨噬細(xì)胞NF‐κB轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)運(yùn)能力較不吸煙者明顯增強(qiáng),且由巨噬細(xì)胞刺激蛋白誘導(dǎo)的呼吸爆發(fā),以及肺泡巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子的大量釋放較不吸煙者更加明顯。肺泡巨噬細(xì)胞活化后可使基質(zhì)金屬蛋白酶‐2(MMP‐2)、基質(zhì)金屬蛋白酶‐9(MMP‐9)、基質(zhì)金屬蛋白酶‐12(MMP‐12)等大量分泌,從而導(dǎo)致老年COPD患者肺組織受損,彈力纖維斷裂,最終導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生。中性粒細(xì)胞受炎癥刺激后可產(chǎn)生中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶,從而使膠原蛋白和彈性纖維組織降解,擴(kuò)張肺泡和氣道;同時(shí)其還參與COPD肺部炎癥細(xì)胞的聚集,使黏蛋白基因的表達(dá)增加,促進(jìn)氣道黏液的高度分泌,過(guò)度分泌黏液和炎性滲出物造成氣道阻塞;此外,中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子,促進(jìn)平滑肌增生,可增加肺血管阻力,形成肺動(dòng)脈高壓;中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶還可構(gòu)建慢性支氣管炎肺氣腫動(dòng)物模型,水解大部分非結(jié)締組織,在COPD的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用。CD8+T細(xì)胞被激活后會(huì)使肺組織遭到破壞,還可誘導(dǎo)2型輔助性T細(xì)胞(Th2)分泌白細(xì)胞介素‐14(IL‐14),使單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞極化,被白細(xì)胞介素‐4(IL‐4)選擇性激活;CD4+T細(xì)胞主要有兩種類(lèi)型:17型輔助性T細(xì)胞(Th17)和1型輔助性T細(xì)胞(Thl)。其中,干擾素(INF‐γ)由Thl細(xì)胞產(chǎn)生,白細(xì)胞介素‐17A(IL‐17A)、白細(xì)胞介素‐17F(IL‐17F)由Th17細(xì)胞產(chǎn)生,均可對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)[5]。此外,MMPs釋放的主要誘導(dǎo)因素可能是樹(shù)突狀細(xì)胞的增殖,MMPs主要包括與MMP‐9和MMP‐12。因此,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與膠原蛋白、彈性纖維組織的降解失衡存在緊密的聯(lián)系,在氣道重塑中占有重要位置。
1.2 老年COPD患者氣道重塑與機(jī)體細(xì)胞外基質(zhì)變化的關(guān)系 在機(jī)體的肺部組織中,最主要的細(xì)胞外基質(zhì)是膠原,膠原的類(lèi)型主要有Ⅰ型膠原和Ⅱ型膠原。膠原具有維持肺臟的正常結(jié)構(gòu)與功能的作用,故膠原變化對(duì)肺部氣道的正常作用有直接影響。細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積會(huì)使得肺部氣流阻塞,進(jìn)而對(duì)患者的肺功能造成較為嚴(yán)重的影響。MMPs及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)可用于調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解和合成。TIMPs可對(duì)所有活性形式的MMPs進(jìn)行抑制,其中基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑 1(TIMP‐1)有重要作用;TIMP‐1 可與 MMP‐9 酶結(jié)合,起到抑制膜型MMPs的作用;此外,TIMPs還有助于成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白的合成[6]。MMPs屬于一種調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝的限速酶,其來(lái)源主要包括結(jié)締組織細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。正常組織中MMPs的活性極低,在刺激因子的作用下,大部分MMPs可被迅速激活和動(dòng)員。MMPs的活化的關(guān)鍵是半胱氨酸和鋅離子(Zn2+)解離,使活化的關(guān)鍵位點(diǎn)暴露。同時(shí),MMPs還可使腫瘤壞死因子‐α(TNF‐α)和TNF‐α參與炎性因子的前體大量釋放。老年COPD氣道重塑中的小氣道平滑肌細(xì)胞較為肥大,且數(shù)量增多。氣道平滑肌細(xì)胞由收縮型變?yōu)榉置谛停M(jìn)而使多種細(xì)胞因子、趨化因子等大量產(chǎn)生。氣道平滑肌細(xì)胞不僅參與氣道炎癥反應(yīng)和重塑過(guò)程,還可以起到產(chǎn)生MMPs的作用,是MMPs的重要來(lái)源[7]。
1.3 老年COPD患者氣道重塑與機(jī)體上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的關(guān)系 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是指在胚胎發(fā)育、腫瘤轉(zhuǎn)移和組織纖維化過(guò)程中發(fā)生的上皮細(xì)胞脫黏附,從而變成具有遷移能力的間質(zhì)細(xì)胞的現(xiàn)象。上皮細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,會(huì)使得上皮細(xì)胞的黏附性變強(qiáng),且具有遷移的能力。上皮細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象主要是在上皮細(xì)胞接觸到有害顆粒時(shí),通過(guò)炎性因子的分泌所產(chǎn)生的。研究表明,吸煙可導(dǎo)致上皮間質(zhì)產(chǎn)生,而COPD患者存在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象,進(jìn)而使COPD患者氣道壁增厚,產(chǎn)生纖維化的現(xiàn)象,對(duì)機(jī)體氣流的正常進(jìn)入起到阻礙的作用,使得患者的肺功能受到損害[8]。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生過(guò)程包括上皮細(xì)胞失去細(xì)胞間黏著,上皮細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)下調(diào),間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物上調(diào),細(xì)胞獲得遷移運(yùn)動(dòng)特性,上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移到間質(zhì)中,并分泌細(xì)胞外間質(zhì)。因此,抑制或逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化有可能成為治療COPD氣道重塑的新途徑。
以上關(guān)于老年COPD的氣道重塑機(jī)制的研究表明,老年COPD的致病機(jī)制主要與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及機(jī)體細(xì)胞外基質(zhì)變化等有主要關(guān)系。故對(duì)于老年COPD的治療,主要從抑制機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及抑制機(jī)體細(xì)胞外基質(zhì)變化等方面進(jìn)行。
2.1 抗炎類(lèi)藥物治療老年COPD 老年COPD的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的肺部大量T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集,進(jìn)而使機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng),若不及時(shí)給予治療,會(huì)使患者病情惡化,同時(shí)嚴(yán)重影響患者肺功能,進(jìn)而加重患者病情[9]。故需采用抗炎類(lèi)藥物進(jìn)行治療,臨床上常用的抗炎類(lèi)藥物主要有糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、磷酸二酯酶‐4抑制劑等,現(xiàn)將主要抗炎藥物治療老年COPD的研究進(jìn)展進(jìn)行分析。
2.1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可通過(guò)活化機(jī)體內(nèi)的特異性組織蛋白,從而使機(jī)體內(nèi)炎性因子的表達(dá)被抑制,起到減輕炎癥反應(yīng)的作用。呂美玲等[10]的研究中,糖皮質(zhì)激素對(duì)于機(jī)體內(nèi)主要的炎性因子白細(xì)胞介素‐8(IL‐8)、C‐反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF‐α等的分泌具有抑制的作用。此外,糖皮質(zhì)激素不屬于直接類(lèi)的支氣管擴(kuò)張劑,單獨(dú)使用該藥物治療老年COPD的臨床治療效果并不理想,故臨床上常采用與其他藥物聯(lián)合進(jìn)行治療,以減輕炎癥反應(yīng),提升治療效果。
2.1.2 白三烯受體拮抗劑 白三烯受體拮抗劑通過(guò)阻斷機(jī)體內(nèi)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞釋放炎性介質(zhì),起到抗炎的作用,目前臨床上對(duì)于該類(lèi)藥物的使用處于研發(fā)階段。臨床上較為常見(jiàn)的白三烯受體拮抗劑是孟魯司特鈉,趙洪達(dá)等[11]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),孟魯司特鈉與噻托溴銨聯(lián)用,可顯著降低老年COPD患者機(jī)體血清降鈣素原(PCT)、超敏‐C 反應(yīng)蛋白(hs‐CRP)水平,不僅能夠改善患者的肺功能與呼吸狀況,還能夠抑制炎癥反應(yīng),臨床效果顯著。
2.1.3 磷酸二酯酶 -4抑制劑 羅氟司特屬于臨床上較為常見(jiàn)的一種磷酸二酯酶‐4抑制劑,其屬于近年來(lái)較為新型的一種藥物,其通過(guò)抑制機(jī)體內(nèi)的炎性因子水平而起到抗炎的作用。徐琳琳等[12]研究顯示,羅氟司特片聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入氣霧劑不僅可有效緩解中/重度COPD患者的臨床癥狀,還改善患者的肺功能,且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。
2.2 抗氧化類(lèi)藥物治療老年COPD 老年患者發(fā)生COPD會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的氧化物質(zhì)增加,進(jìn)而使得機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng),從而對(duì)機(jī)體造成損傷。氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)于老年COPD患者的不利之處主要在于其可損傷患者氣管的肺泡上皮細(xì)胞,還可以導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)增加,且對(duì)于機(jī)體內(nèi)的蛋白酶水平有嚴(yán)重影響,進(jìn)而加重患者的病情[13‐14]。臨床上常用的抗氧化類(lèi)抗氧化類(lèi)藥物主要有核因子相關(guān)因子‐2(Nrf2)誘導(dǎo)劑、小分子抗氧化劑等。
2.2.1 Nrf2誘導(dǎo)劑 Nrf2誘導(dǎo)劑主要分為化學(xué)合成類(lèi)誘導(dǎo)劑和天然的誘導(dǎo)劑,其主要是通過(guò)上調(diào)機(jī)體內(nèi)Nrf2的表達(dá)水平,進(jìn)而激活機(jī)體內(nèi)抗氧化反應(yīng)的信號(hào)通路活性,起到抗氧化的作用;同時(shí)其還可以對(duì)機(jī)體的炎性因子釋放起到抑制作用,減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)[15]。天然的Nrf2誘導(dǎo)劑屬于一種非黃酮類(lèi)的多酚化合物,應(yīng)用于COPD的治療中可起到抗炎、抗氧化的作用。有研究表明,天然的Nrf2誘導(dǎo)劑可上調(diào)Nrf2在機(jī)體內(nèi)的表達(dá)量,從而促進(jìn)血紅素氧合酶1(HO‐1)的表達(dá),發(fā)揮抗氧化的作用,并且進(jìn)一步提高抗氧化蛋白酶的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)能力,提升機(jī)體的抗氧化作用[16]。
2.2.2 小分子抗氧化劑 臨床上較為常見(jiàn)的小分子抗氧化劑有氨溴索、N‐乙酰半胱氨酸。其中,鹽酸氨溴索通過(guò)自身較強(qiáng)的抗氧化作用來(lái)抑制機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)及脂質(zhì)的過(guò)氧化作用,從而起到改善患者臨床癥狀的作用[17]。N‐乙酰半胱氨酸屬于一種小分子含硫基的抗氧化劑,其在機(jī)體通過(guò)對(duì)活性氧(ROS)進(jìn)行作用來(lái)發(fā)揮抗氧化作用;此外,其還可以與機(jī)體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)作用,合成半胱氨酸來(lái)提高機(jī)體抗氧化能力,進(jìn)而抑制機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[18]。涂晶等[19]研究表明,與常規(guī)治療相比,N‐乙酰半胱氨酸聯(lián)合常規(guī)治療應(yīng)用于COPD合并肺氣腫,可有效降低患者血清炎性因子水平,減輕肺部炎癥反應(yīng),從而改善肺功能,療效確切。
2.3 支氣管擴(kuò)張劑治療老年COPD 支氣管擴(kuò)張劑是臨床上治療老年COPD較為常用的藥物,其通過(guò)對(duì)患者的氣管壁進(jìn)行擴(kuò)張,增大患者呼吸時(shí)氣流的流量,減輕患者呼吸氣流受限的癥狀,進(jìn)而起到治療的作用[20]。臨床上較為常見(jiàn)的支氣管擴(kuò)張劑主要有β2受體激動(dòng)劑,茶堿類(lèi)藥物以及抗膽堿能藥物等。
2.3.1 β2受體激動(dòng)劑 β2受體激動(dòng)劑通過(guò)對(duì)機(jī)體氣道內(nèi)的β2受體進(jìn)行刺激,使氣管道平滑肌松弛,擴(kuò)大氣道的空氣流量,進(jìn)而使得患者的肺功能得到改善,達(dá)到治療的目的[21]。β2受體劑主要分為兩種,其中短效的β2受體劑主要有特布他林、沙丁胺醇等,該藥物起效較快,但其對(duì)于疾病的治療時(shí)效性較短,一般這類(lèi)短效的β2受體激動(dòng)劑用于COPD急性發(fā)作期可取得較好的治療效果;沙美特羅、福莫特羅等屬于長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑,其通過(guò)減少患者疾病急性發(fā)作的次數(shù),改善患者的臨床癥狀,作用時(shí)間較久,相較于短效β2受體抑制劑治療的效果更好。劉煒等[22]的研究中,將吸入用布地奈德福莫特羅應(yīng)用于COPD的治療中,結(jié)果顯示,患者肺功能指標(biāo)明顯改善,可增強(qiáng)機(jī)體肺功能狀況。但患者如果長(zhǎng)期使用β2受體激動(dòng)劑治療,會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生,如心律失常、骨骼肌震顫等。故臨床上對(duì)于其的使用應(yīng)謹(jǐn)遵醫(yī)囑,適當(dāng)減少用藥劑量。
2.3.2 茶堿類(lèi)藥物 茶堿類(lèi)藥物主要是通過(guò)對(duì)機(jī)體的磷酸二脂酶進(jìn)行抑制,來(lái)起到擴(kuò)張氣管的作用,除此之外,其對(duì)于機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和抗炎反應(yīng)具有重要的促進(jìn)作用,臨床上較為常見(jiàn)的茶堿類(lèi)藥物主要有氨茶堿、多索茶堿。陸小華等[23]研究結(jié)果顯示,將多索茶堿與氨茶堿應(yīng)用于老年COPD患者的治療中,結(jié)果顯示,與氨茶堿相比,多索茶堿可更有效地改善患者肺功能,抑制氣道重塑,療效顯著,但此類(lèi)藥物對(duì)于患者的要求較高,如若患者的血藥濃度偏高,會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng),如心律不齊,臨床上應(yīng)適當(dāng)減少用藥劑量。
2.3.3 抗膽堿能藥物 抗膽堿能藥物主要是與機(jī)體內(nèi)的特異性受體進(jìn)行結(jié)合,來(lái)降低支氣管平滑肌的張力,進(jìn)而使得機(jī)體的支氣管擴(kuò)張,增加患者的通氣流量,對(duì)患者的肺功能進(jìn)行改善。臨床上治療效果較好的抗膽堿能藥物主要有噻托溴銨,張永慶等[24]的研究中,肯定了布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨治療中重度穩(wěn)定期COPD患者的療效,其優(yōu)于單純應(yīng)用布地奈德福莫特羅,可使疾病得到良好控制,值得臨床大力推廣。近年來(lái)研究表明,新研制出的抗膽堿能類(lèi)藥物還有阿地溴銨,其可以減少COPD患者的急性發(fā)作次數(shù),且耐受性較好,不良反應(yīng)在停藥之后即可消失[25],但與其他抗膽堿能藥物相比,其潛在優(yōu)勢(shì)還有待進(jìn)一步研究。
本研究主要從老年COPD患者的氣道重塑機(jī)制及藥物治療進(jìn)行綜述,其中氣道重塑機(jī)制主要包括了COPD與機(jī)體內(nèi)炎性因子、機(jī)體細(xì)胞外基質(zhì)變化、機(jī)體上皮質(zhì)轉(zhuǎn)化的關(guān)系。由此可知,COPD是一個(gè)較為復(fù)雜的病理過(guò)程,其發(fā)病的主要原因是氣流受限和慢性炎癥所引起的氣短、喘息、呼吸困難等,臨床上對(duì)于其治療主要是抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善肺功能。支氣管擴(kuò)張劑在臨床治療中是首選藥物,其可以通過(guò)增大呼吸時(shí)的氣流量,減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)來(lái)起到治療效果,并且抑制病情的進(jìn)展;而抗氧化劑主要是對(duì)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)行抑制,使機(jī)體的炎癥反應(yīng)降低,改善肺功能,且不良反應(yīng)較少,臨床可將其作為治療COPD的抗氧化藥物。天然Nrf2誘導(dǎo)劑的種類(lèi)多種多樣,且來(lái)源較廣,因此其可作為COPD治療藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)新方向。