肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動(dòng)脈灌注化療在肝細(xì)胞癌患者中的應(yīng)用效果

柯映平，葉紹光

（潮州市中心醫(yī)院普外科，廣東 潮州 521011）

肝細(xì)胞癌是肝癌的主要組織學(xué)亞型，其發(fā)病原因主要與遺傳、表觀遺傳改變及乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染等有關(guān)，常見(jiàn)的臨床癥狀表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、肝大、黃疸等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)惡病質(zhì)狀態(tài)。目前，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是原發(fā)性肝癌的常用治療方法，其可使腫瘤病灶化療藥物濃度增加，且攜帶化療藥物的碘油可持續(xù)殺滅瘤體細(xì)胞，但采用該方法治療仍不可避免地導(dǎo)致患者肝損傷[1]。因此，如何在保護(hù)肝組織的前提下實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶的栓塞，從而將創(chuàng)傷降至最低并最大程度保護(hù)肝臟功能已成為臨床研究重點(diǎn)。奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5‐氟尿嘧啶化療（FOLFOX）方案中，5‐氟尿嘧啶是該化療方案的主要藥物，其可有效抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，從而抑制腫瘤DNA的合成；奧沙利鉑進(jìn)入機(jī)體后，會(huì)促進(jìn)烷化結(jié)合物生成，對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制有顯著的抑制效果[2]?；诖耍狙芯恐荚谔接慣ACE聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動(dòng)脈灌注化療對(duì)肝細(xì)胞癌患者肝功能、血常規(guī)及腫瘤標(biāo)志物水平的影響，現(xiàn)將研究作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)數(shù)字表法將潮州市中心醫(yī)院2018年4月至2021年4月收治的肝細(xì)胞癌患者分為對(duì)照組（35例，采用TACE治療）和觀察組（35例，采用TACE聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動(dòng)脈灌注化療）。對(duì)照組中男、女患者分別為21、14例；年齡20～76歲，平均（51.34±5.67）歲；腫瘤直徑：＜5 cm 8例，5～10 cm 16例，＞10 cm 11例；腫瘤分期[3]：Ⅰ期5例，Ⅱ期8例，Ⅲ期12例，Ⅳ期10例。觀察組中男、女患者分別為20、15例；年齡21～75歲，平均（51.47±5.83）歲；腫瘤直徑：＜5 cm 9例，5～10 cm 14例，＞10 cm 12例；腫瘤分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期7例，Ⅲ期13例，Ⅳ期9例。對(duì)比兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可實(shí)施組間對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；入組前半年內(nèi)未行外科相關(guān)治療者；無(wú)化療禁忌證者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有自身血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；合并其他惡性腫瘤者；肺、腎等重要臟器功能不全者；患嚴(yán)重心腦血管疾病者等。本研究經(jīng)潮州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者行TACE治療：局麻下股動(dòng)脈穿刺，置入導(dǎo)管行肝動(dòng)脈造影，明確腫瘤部位、大小、數(shù)目及血供情況，經(jīng)導(dǎo)管注入碘化油注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021603，規(guī)格：10 mL/支）（依腫瘤大小選擇劑量） + 注射用奧沙利鉑（連云港杰瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103049，規(guī)格：50 mg/支）50 mg + 注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格：10 mg/支]30 mg配置成的液體緩慢注入靶血管。當(dāng)出現(xiàn)血管內(nèi)注入藥物流速緩慢，或腫瘤周圍正常肝組織存在彌散藥物時(shí)需暫停灌注，依術(shù)中所見(jiàn)情況決定是否使用栓塞微球。后穿刺點(diǎn)加壓包扎、右下肢制動(dòng)。予以觀察組患者TACE聯(lián)合FOLFOX持續(xù)動(dòng)脈灌注化療，TACE操作同對(duì)照組，術(shù)中不進(jìn)行化療藥物的灌注，保留動(dòng)脈導(dǎo)管在靶動(dòng)脈內(nèi)，之后行FOLFOX方案持續(xù)動(dòng)脈灌注化療，第1天：給予注射用奧沙利鉑（連云港杰瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103049，規(guī)格：50 mg/支）100 mg /m2，時(shí)間2 h，亞葉酸鈣氯化鈉注射液（青海夏都醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041411，規(guī)格：100 mL∶亞葉酸鈣0.2 g與氯化鈉0.9 g）200 mg/m2，時(shí)間2 h，氟尿嘧啶氯化鈉注射液（西安海欣制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031272，規(guī)格：100 mL∶氟尿嘧啶0.25 g與氯化鈉0.9 g）400 mg/m2，時(shí)間15 min；第2天：給予亞葉酸鈣200 mg/m2，時(shí)間2 h，氟尿嘧啶200 mg/m2，時(shí)間15 min，氟尿嘧啶600 mg/m2，時(shí)間22 h。兩組患者均每4周重復(fù)1次，連續(xù)治療4次。

1.3 觀察指標(biāo) ①分別于治療前、治療4次后采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，進(jìn)行離心操作（3 500 r/min，10 min），取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者血清肝功能指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）、白蛋白（ALB）水平。②采集兩組患者靜脈血3 mL，采血方法同①，采用全自動(dòng)血液分析儀對(duì)兩組患者治療前、治療4次后血常規(guī)指標(biāo)水平進(jìn)行檢測(cè)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）。③采集兩組患者靜脈血3 mL，采血與血清分離方法同①，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清甲胎蛋白（AFP）水平，酶速率法檢測(cè)α‐L‐巖藻糖苷酶（AFU）水平，采用免疫放射法檢測(cè)血清糖類抗原19‐9（CA19‐9）水平。④對(duì)兩組患者包括惡心、嘔吐、疼痛、發(fā)熱等情況進(jìn)行對(duì)比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，肝功能、血常規(guī)指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平為計(jì)量資料，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；并發(fā)癥發(fā)生情況為計(jì)數(shù)資料，以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo) 治療4次后兩組患者血清ALT、TBiL水平高于治療前，但觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），兩組內(nèi)、組間血清ALB水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBiL：總膽紅素；ALB：白蛋白。

組別 例數(shù) ALT(U/L) TBiL(μmol/L) ALB(g/L)治療前 治療4次后 治療前 治療4次后 治療前 治療4次后對(duì)照組 35 44.52±7.51 63.09±4.06* 15.98±2.16 20.47±1.25* 44.33±4.21 45.51±4.69觀察組 35 44.53±7.47 59.67±3.65* 15.83±2.13 17.62±1.73* 44.45±4.18 44.92±5.37 t值 0.006 6.957 0.293 7.900 0.120 0.490 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 血常規(guī)指標(biāo) 治療4次后兩組患者WBC、RBC、PLT水平低于治療前，但觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；RBC：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；PLT：血小板計(jì)數(shù)。

組別 例數(shù) WBC(×109/L) RBC(×1012/L) PLT(×109/L)治療前 治療4次后 治療前 治療4次后 治療前 治療4次后對(duì)照組 35 5.70±1.65 3.45±1.03* 4.20±0.60 3.54±0.48* 227.62±20.07 189.65±18.95*觀察組 35 5.68±1.67 4.87±1.32* 4.15±0.62 3.89±0.39* 223.96±18.21 214.36±17.61*t值 0.050 5.018 0.343 3.348 0.799 5.651 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 腫瘤標(biāo)志物水平 治療4次后兩組患者血清AFP、AFU、CA19‐9水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。AFP：甲胎蛋白；AFU：α‐L‐巖藻糖苷酶；CA19‐9：糖類抗原 19‐9。

組別 例數(shù) AFP(μg/L) AFU(U/L) CA19‐9(U/mL)治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 治療前 治療4周后對(duì)照組 35 430.26±100.13 319.68±30.58* 433.65±15.74 265.42±13.34* 83.77±12.40 52.85±11.09*觀察組 35 430.31±100.02 221.85±21.59* 433.72±15.69 152.27±11.96* 83.82±12.36 29.63±9.84*t值 0.002 15.461 0.019 37.363 0.017 9.265 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，對(duì)照組患者出現(xiàn)惡心2例、嘔吐1例、疼痛2例、發(fā)熱3例；觀察組患者出現(xiàn)惡心1例、嘔吐1例、疼痛1例、發(fā)熱2例。觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率14.29%（5/35）低于對(duì)照組的22.86%（8/35），但經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.850，P＞0.05）。

3 討論

肝細(xì)胞癌屬于原發(fā)性肝癌中的一種，其發(fā)病機(jī)制可能與肝硬化、酒精性肝病等有關(guān)，具有發(fā)病率、致死率高等特點(diǎn)。傳統(tǒng)TACE在治療肝細(xì)胞癌時(shí)多采用阿霉素、鉑類化療藥物，其可有效阻斷或減少腫瘤供血，但肝癌對(duì)這類化療藥物的敏感性不高，臨床療效并不理想[5]。

FOLFOX方案主要包含氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸鈣3種藥物，其中5‐氟尿嘧啶屬于抗代謝藥物，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，從而使脫氧核糖尿苷酸受細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成轉(zhuǎn)化為胸苷酸被阻斷，進(jìn)而使DNA及核糖核酸（RNA）的合成被干擾；奧沙利鉑為第三代鉑類抗癌藥物，以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，拮抗其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，與5‐氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，且與順鉑之間無(wú)交叉耐藥性；亞葉酸鈣可使氟尿嘧啶脫氧核苷酸與胸苷酸合成酶共價(jià)形成三元復(fù)合物，使 5‐氟尿嘧啶的抗癌作用增強(qiáng)[6‐7]。TACE 聯(lián)合 FOLFOX方案持續(xù)動(dòng)脈灌注化療可有效抑制和殺傷微小子灶、隱匿病灶及栓塞不徹底的較大病灶，且使經(jīng)動(dòng)脈灌注化療藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)，還可減少藥物濃度過(guò)高而引起肝、腎等功能的損傷[8]。本研究結(jié)果顯示，治療4次后，兩組患者ALT、TBiL水平均顯著升高，而觀察組患者ALT、TBiL水平均顯著低于對(duì)照組，提示肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動(dòng)脈灌注化療對(duì)肝細(xì)胞癌患者的肝功能影響相對(duì)較小。

由于化療藥物具有細(xì)胞毒性，主要通過(guò)血液循環(huán)吸收，之后經(jīng)肝臟代謝、活化、滅活以及排泄，但是其可影響DNA的合成與修復(fù)，因此同時(shí)對(duì)骨髓造血細(xì)胞、胃腸道黏膜上皮細(xì)胞等有著較強(qiáng)的殺傷作用[9]。本研究中，治療4次后兩組患者WBC、RBC、PLT水平均顯著下降，而觀察組患者上述指標(biāo)水平均顯著高于對(duì)照組，表明TACE聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動(dòng)脈灌注化療應(yīng)用于肝細(xì)胞患者中，可減少對(duì)患者血常規(guī)指標(biāo)的影響。鄧蘭等[10]研究顯示，F(xiàn)OLFOX方案持續(xù)動(dòng)脈灌注化療可使肝細(xì)胞癌患者因化療引發(fā)的WBC降低情況得以緩解，減輕化療對(duì)造血功能產(chǎn)生的抑制狀況，使造血功能恢復(fù)，患者對(duì)該方案耐受性較好，與本研究結(jié)果基本相符。

AFP、AFU是肝癌特異性腫瘤標(biāo)志物，可作為檢測(cè)原發(fā)性肝癌的靈敏性指標(biāo)；CA19‐9屬于機(jī)體內(nèi)的一類糖蛋白，其水平升高可引起肝細(xì)胞的壞死，持續(xù)發(fā)展可進(jìn)展為肝癌[11]。采用FOLFOX方案持續(xù)動(dòng)脈灌注化療能使體內(nèi)腫瘤缺血性壞死，使肝癌細(xì)胞的生成被抑制，從而減輕肝細(xì)胞受損程度，促進(jìn)血清AFP、AFU、CA19‐9水平的下降[12]。本研究中，治療4次后，觀察組患者血清AFP、AFU、CA19‐9水平與對(duì)照組比均顯著下降；觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組比下降，但組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動(dòng)脈灌注化療可有效殺滅肝細(xì)胞癌患者體內(nèi)的癌細(xì)胞，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性良好。

綜上，TACE聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動(dòng)脈灌注化療對(duì)肝細(xì)胞癌患者的肝功能指標(biāo)與血常規(guī)指標(biāo)的影響較小，還可有效殺滅肝細(xì)胞癌患者體內(nèi)的癌細(xì)胞，且安全性良好，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。