慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者氧化應(yīng)激、炎性因子與肺功能的關(guān)系研究

鄺向東，王成存，蔡林再，秦玉春

（海南西部中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，海南 儋州 571700）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）為臨床常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、持續(xù)性喘息加重及咳嗽、咳痰等，會(huì)對(duì)患者肺功能造成不良影響，COPD急性加重期（acute exacerbation of COPD, AECOPD）患者呼吸功能急劇惡化，疾病治療負(fù)擔(dān)較重，不僅會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至還會(huì)并發(fā)多器官衰竭，威脅患者生命安全，其臨床診治與預(yù)后情況的預(yù)測(cè)逐漸成為臨床研究的重點(diǎn)[1]。AECOPD的致病原因較為復(fù)雜，包括感染、化學(xué)物質(zhì)吸入、粉塵等因素，且其病情發(fā)展中伴隨一系列病理、生理改變，包括機(jī)體氧化/抗氧化失衡、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)等，可增加對(duì)肺組織的損傷，促進(jìn)AECOPD發(fā)展，使AECOPD患者機(jī)體氧化應(yīng)激和炎性因子水平均呈現(xiàn)高表達(dá)，兩者均會(huì)對(duì)患者的正常組織造成損害，與AECOPD的發(fā)病及進(jìn)展、預(yù)后有較大的關(guān)系[2‐3]。本研究旨在探討AECOPD患者氧化應(yīng)激、炎性因子與肺功能的相關(guān)性，為AECOPD的診療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年8月至2021年9月海南西部中心醫(yī)院收治的72例AECOPD患者的臨床資料，其中男性41例，女性31例；年齡62～80歲，平均（71.13±5.45）歲；病程6～15年，平均（10.97±1.16）年。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（2017年更新版）》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；無嚴(yán)重并發(fā)疾病者；無精神疾病者；無肺結(jié)核、肺癌、支氣管擴(kuò)張、氣胸等合并癥者；入組前3個(gè)月內(nèi)未服用糖皮質(zhì)激素者；既往無肺部手術(shù)史者；臨床資料完整者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并艾滋病、肝炎等其他感染性疾病者；合并惡性腫瘤、凝血功能障礙、嚴(yán)重心律失常等疾病者；安裝心臟起搏器者；近期有重大創(chuàng)傷或者手術(shù)者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（2017年更新版）》[4]進(jìn)行治療，根據(jù)咳痰喘程度行抗感染、吸氧、祛痰、解痙、平喘等綜合治療，必要時(shí)采用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，通氣期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)呼吸頻率（RR）、心率（HR）、血壓。所有患者均于治療1周后觀察各項(xiàng)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床指標(biāo)。治療前、治療1周后，采用血?dú)怆娊赓|(zhì)分析儀測(cè)定所有患者動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）水平；使用心電血壓監(jiān)護(hù)儀檢測(cè)所有患者RR、HR水平；根據(jù)改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問卷（mMRC）[5]評(píng)估患者的呼吸困難程度，分值范圍為0～4分，得分越高患者呼吸困難程度越高。②氧化應(yīng)激水平。采集所有患者治療前、治療1周后空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化脂質(zhì)（LPO）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH‐Px）水平。③炎性因子水平。血液采集、血清制備及檢測(cè)方法同②，檢測(cè)血清C‐反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子‐α（TNF‐α）、白細(xì)胞介素‐6（IL‐6）水平。④肺功能指標(biāo)。治療前、治療1周后，使用肺功能儀檢測(cè)患者第1秒用力呼氣容量與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）。⑤通過Pearson相關(guān)性分析法分析氧化應(yīng)激、炎性因子指標(biāo)與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，行t檢驗(yàn)；通過Pearson相關(guān)性分析法分析氧化應(yīng)激、炎性因子與肺功能的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo) 治療1周后，AECOPD患者PaO2水平較治療前升高，PaCO2、RR、HR水平、mMRC評(píng)分較治療前均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 AECOPD患者臨床指標(biāo)比較(±s)

表1 AECOPD患者臨床指標(biāo)比較(±s)

注：PaO2：動(dòng)脈血氧分壓；PaCO2：動(dòng)脈血二氧化碳分壓；RR：呼吸頻率；HR：心率；mMRC：改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問卷。1 mmHg = 0.133 kPa。

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2.2 氧化應(yīng)激水平 治療1周后，AECOPD患者血清SOD、CAT、GSH‐Px水平較治療前均升高，血清LPO水平較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 AECOPD患者血清氧化應(yīng)激水平比較(±s)

表2 AECOPD患者血清氧化應(yīng)激水平比較(±s)

注：SOD：超氧化物歧化酶；LPO：過氧化脂質(zhì)；CAT：過氧化氫酶；GSH‐Px：谷胱甘肽過氧化物酶。

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2.3 炎性因子水平 治療1周后，AECOPD患者血清CRP、TNF‐α、PCT、IL‐6 水平較治療前均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 AECOPD患者血清炎性因子水平比較(±s)

表3 AECOPD患者血清炎性因子水平比較(±s)

注：CRP：C‐反應(yīng)蛋白；TNF‐α：腫瘤壞死因子‐α；PCT：降鈣素原；IL‐6：白細(xì)胞介素‐6。

時(shí)間 例數(shù) CRP(mg/L) TNF‐α(pg/mL) PCT(μg/L) IL‐6(mg/L)治療前 72 68.63±5.78 46.11±4.47 0.82±0.12 68.42±7.51治療 1 周后 72 25.11±5.12 28.63±2.23 0.33±0.07 32.78±3.56 t值 47.824 29.692 29.928 36.387 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 肺功能指標(biāo) 治療1周后，AECOPD患者FEV1/FVC、FEV1%水平較治療前均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 4。

表4 AECOPD患者肺功能指標(biāo)比較(±s)

表4 AECOPD患者肺功能指標(biāo)比較(±s)

注：FEV1/FVC：第1秒用力呼氣容量與用力肺活量的比值；FEV1%：FEV1占預(yù)計(jì)值百分比。

時(shí)間 例數(shù) FEV1/FVC(%) FEV1%治療前 72 54.21±1.18 49.58±3.24治療1周后 72 59.34±1.13 60.57±5.06 t值 26.643 15.520 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.5 氧化應(yīng)激、炎性因子與肺功能的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清SOD、CAT、GSH‐Px水平與FEV1/FVC、FEV1% 呈正相關(guān)，血清 LPO、CRP、TNF‐α、PCT、IL‐6與FEV1/FVC、FEV1%均呈負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表5。

表5 氧化應(yīng)激、炎性因子與肺功能的相關(guān)性分析

3 討論

COPD是由于肺部長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)，使肺泡上皮細(xì)胞與平滑肌上皮細(xì)胞重塑而引起的，AECOPD的發(fā)病病因?yàn)楹粑榔交〖?xì)胞持續(xù)性痙攣與氣道高反應(yīng)性，另外臟器缺氧、空氣污染、呼吸道感染等也會(huì)使患者病情加重[6]。受近年霧霾天氣的影響，AECOPD的發(fā)病率逐年升高，其治療和預(yù)后情況受到臨床的重視[7]。研究影響AECOPD發(fā)病的相關(guān)因素，進(jìn)一步分析氧化應(yīng)激、炎性因子水平與肺功能的相關(guān)性，可指導(dǎo)AECOPD的診療，對(duì)改善患者的預(yù)后有重要意義。

AECOPD患者存在肺組織缺氧、感染情況，均可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇，急性缺氧可引起肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞線粒體電子傳遞鏈酶復(fù)合體合成更多活性氧，機(jī)體抗氧化能力降低，導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，對(duì)肺組織甚至全身正常組織均造成損傷，增加炎性介質(zhì)表達(dá)，并刺激氣道上皮細(xì)胞收縮，從而降低肺功能，還可促進(jìn)肺血管細(xì)胞增殖，使得肺血管重構(gòu)程度增加[8]。AECOPD患者存在氧化/抗氧化失衡，其中血清SOD、CAT、GSH‐Px均為機(jī)體抗氧化指標(biāo)，CAT可清除過氧化氫（H2O2），與細(xì)胞內(nèi)線粒體結(jié)合，催化H2O2生成H2O和O2[9]；GSH‐Px 可促進(jìn)過氧化物的分解，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體的正常代謝平衡；LPO為脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，在氧自由基的作用下由不飽和脂肪酸形成，若其水平過高，會(huì)減弱機(jī)體的免疫反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化，使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能遭到破壞，加重機(jī)體的缺氧狀態(tài)[10]。本研究結(jié)果顯示，AECOPD患者血清SOD、GSH‐Px、CAT均處于較低水平，LPO處于較高水平，同時(shí)患者FEV1/FVC、FEV1%均處于較低水平，機(jī)體肺功能受損較為嚴(yán)重，治療1周后，AECOPD患者PaO2、SOD、GSH‐Px、CAT水平較治療前均升高，PaCO2、RR、HR水平、mMRC評(píng)分、LPO水平較治療前均降低，治療后患者臨床癥狀均有所改善，Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清SOD、GSH‐Px、CAT水平與FEV1/FVC、FEV1%呈正相關(guān)，LPO水平與FEV1/FVC、FEV1%呈負(fù)相關(guān)，提示AECOPD患者氧化應(yīng)激水平升高，且與肺功能密切相關(guān)，可作為臨床治療的靶點(diǎn)與預(yù)后判斷的指標(biāo)。

氣道阻塞和肺氣腫為AECOPD患者的主要病理改變，高碳酸血癥可募集、趨化中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)機(jī)體炎性因子釋放，加重氣道損傷重建過程，導(dǎo)致肺組織損傷[11]。CRP為急性時(shí)相蛋白，在機(jī)體出現(xiàn)炎癥時(shí)可迅速升高，減少一氧化氮的合成，從而影響內(nèi)皮細(xì)胞功能；TNF‐α可刺激上皮細(xì)胞分泌多種黏附分子，促使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附在上皮細(xì)胞上，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損；PCT為甲狀腺C細(xì)胞分泌的糖蛋白，對(duì)炎癥反應(yīng)靈敏度較高；IL‐6可使中性粒細(xì)胞聚集在炎癥部位，增加氧自由基的釋放量，破壞肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而增加毛細(xì)血管的通透性，導(dǎo)致肺間質(zhì)水腫[12‐13]。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)患者病情發(fā)展到AECOPD時(shí)，患者血清CRP、TNF‐α、PCT、IL‐6均處于較高水平，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，且患者肺功能受損嚴(yán)重，治療1周后，AECOPD患者血清CRP、TNF‐α、PCT、IL‐6水平較治療前均降低，Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清CRP、TNF‐α、PCT、IL‐6與FEV1/FVC、FEV1%均呈負(fù)相關(guān)，提示AECOPD患者普遍存在較為明顯的炎性因子升高，且各項(xiàng)炎性因子與肺功能密切相關(guān)，檢測(cè)炎癥和肺功能指標(biāo)可用于指導(dǎo)AECOPD患者的用藥與觀測(cè)其預(yù)后。

綜上，氧化應(yīng)激和炎性因子水平是AECOPD患者肺功能受損的相關(guān)因素，且均與肺功能密切相關(guān)，可作為判斷AECOPD患者預(yù)后的指標(biāo)，為指導(dǎo)臨床治療與預(yù)后提供參考。