舒洛地特對(duì)糖尿病腎病患者足細(xì)胞損傷的影響

張 夢(mèng)，王愛鳳，魯 平，尹明慧，馬芳菲

(1.河南省人民醫(yī)院/阜外華中心血管病醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450003；2.河南省人民醫(yī)院/阜外華中心血管病醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450003)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病常見微血管并發(fā)癥之一，也是誘發(fā)終末期腎病，導(dǎo)致患者死亡的主要原因[1]。THOMAS等[2]調(diào)查顯示，病程>25 a的糖尿病患者的DN發(fā)生率為15.0%～25.0%。研究顯示，DN患者尿液中存在大量脫落的足細(xì)胞，且DN病情越嚴(yán)重，足細(xì)胞脫落越嚴(yán)重[3]。DN患者腎小球蛋白濾過增加，進(jìn)而導(dǎo)致尿蛋白排泄率升高，而足細(xì)胞損傷是引起DN患者腎小球蛋白濾過增加的主要原因[4]。因此，減輕足細(xì)胞損傷，延緩腎功能進(jìn)行性減退是DN的治療方向之一。舒洛地特是葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸鹽，屬于多糖類抗血栓藥物，與體內(nèi)蛋白結(jié)合后形成蛋白聚糖，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用[5]。近年來發(fā)現(xiàn)其對(duì)腎小球腎炎[6]、DN[7]等有較明顯的治療效果。本研究旨在探討舒洛地特對(duì)DN患者足細(xì)胞損傷的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年3月至2020年2月阜外華中心血管病醫(yī)院收治的136例DN患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前6個(gè)月內(nèi)曾出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒；(2)非糖尿病引起的尿蛋白升高；(3)合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾??；(4)合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、全身感染性疾?。?5)對(duì)本研究用藥、肝素或肝素樣藥物過敏；(6)妊娠或哺乳期女性。本研究共納入DN患者136例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組68例。觀察組：男29例，女39；年齡43～74(62.20±5.58)歲，體質(zhì)量指數(shù)19.3～24.2(21.89±2.35) kg·m-2，糖尿病病程4～17(13.30±2.78) a，糖化血紅蛋白6.97%～9.26%[(7.67±0.66)%]；合并癥：高血壓28例，高脂血癥18例。對(duì)照組：男33例，女35；年齡40～76(61.54±6.10)歲，體質(zhì)量指數(shù)19.6～23.9(22.02±2.73) kg·m-2，糖尿病病程3～18(14.02±2.62) a，糖化血紅蛋白7.02%～9.11%[(7.90±0.83) %]；合并癥：高血壓31例，高脂血癥5例。2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病病程、糖化血紅蛋白水平及合并癥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽訂知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均給予皮下注射胰島素或口服降糖藥降低血糖、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降血壓、他汀類藥物降血脂等常規(guī)治療措施。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組患者給予舒洛地特軟膠囊(意大利ALFA WASSERMANN S.p.A.，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140119)1粒，口服，每日2次，距用餐時(shí)間需長，如在上午10：00 和晚上10：00服用。2組患者均連續(xù)治療4個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)(1)24 h尿蛋白定量：分別于治療前后采集2組患者24 h尿液，采用鄰苯三酚紅比色法檢測(cè)2組患者24 h尿蛋白定量。(2)血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血管生成素樣蛋白4(angiopoietin-like protein 4,ANGPTL4)水平：分別于治療前后采集患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r·min-1離心10 min，取上層血清；采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清Scr、BUN水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清ANGPTL4水平(試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。(3)尿沉渣中podocin、mindin及nephrin蛋白水平：分別于治療前后采集患者清晨中段尿25 mL，500 r·min-1離心10 min，棄上清，留取尿沉渣，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)尿沉渣中podocin、mindin及nephrin蛋白水平(試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。(4)不良反應(yīng)：觀察2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者24 h尿蛋白定量及Scr、BUN水平比較結(jié)果見表1。2組患者治療前24 h尿蛋白定量及Scr、BUN水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后24 h尿蛋白定量及Scr、BUN水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者24 h尿蛋白定量及Scr、BUN水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者24 hU及Scr、BUN水平比較

2.2 2組患者尿沉渣中podocin、mindin、nephrin蛋白水平比較結(jié)果見表2。治療前2組患者尿沉渣中podocin、mindin、nephrin蛋白水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后尿沉渣中podocin、mindin、nephrin蛋白水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者尿沉渣中podocin、mindin、nephrin蛋白水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者尿沉渣中podocin、mindin及nephrin蛋白水平比較

2.3 2組患者血清ANGPTL4水平比較結(jié)果見表3。2組患者治療前血清ANGPTL4水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后血清ANGPTL4水平顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者血清ANGPTL4水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患者血清ANGPTL4水平比較

2.4 2組患者治療期間不良反應(yīng)比較治療期間，對(duì)照組患者出現(xiàn)刺激性干咳4例，頭痛、頭暈2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.82%(6/68)；觀察組患者出現(xiàn)臉面潮紅1例，刺激性干咳2例，胃腸道紊亂3例，頭痛、頭暈2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.76%(8/68)；2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.319，P>0.05)。

3 討論

持續(xù)的高血糖狀態(tài)會(huì)削弱腎小球?yàn)V過膜電荷屏障，降低足細(xì)胞表面蛋白水平，且高血糖狀態(tài)下的糖基化產(chǎn)物可將體循環(huán)中的白蛋白大量糖基化，白蛋白濾過增加，使尿液中蛋白含量增加[10]；此外，DN患者多存在胰島素抵抗，而胰島素抵抗可增加腎小球的壓力，激發(fā)腎小球處于高濾過狀態(tài)，尿蛋白排泄增多，且尿蛋白在腎小管的重吸收減少，導(dǎo)致尿液中尿蛋白增多[11]。舒洛地特是天然的葡萄糖胺聚糖，早期多作為抗血栓藥物應(yīng)用于臨床，近年發(fā)現(xiàn)其具有明顯的抗炎和抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)作用，而氧化應(yīng)激反應(yīng)是DN發(fā)生、發(fā)展的重要誘因之一[12]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后24 h尿蛋白定量及Scr、BUN水平顯著降低，且觀察組患者24 h尿蛋白定量及Scr、BUN水平顯著低于對(duì)照組；提示舒洛地特可有效改善DN患者的腎功能，降低尿蛋白水平；這與潘紅珍[13]研究結(jié)果一致。舒洛地特可通過抑制體內(nèi)多種細(xì)胞黏附因子和丙二醛的表達(dá)，間接增加超氧化物歧化酶等的表達(dá)，有效抑制機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善患者腎功能，降低尿蛋白水平，延緩DN病情進(jìn)展[14]。

DN患者尿蛋白排泄增多的本質(zhì)原因是足細(xì)胞損傷，常見的足細(xì)胞蛋白有podocin、mindin及nephrin等，3者共同參與裂孔膜復(fù)合體及裂孔隔膜的形成，有效阻止腎小球大分子蛋白的濾過[15]。王瑩等[16]研究發(fā)現(xiàn)，狼瘡性腎炎患者尿中足細(xì)胞蛋白表達(dá)異常升高，且其表達(dá)量與腎組織中巨噬細(xì)胞浸潤有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者尿沉渣中podocin、mindin、nephrin蛋白水平顯著降低，且觀察組患者尿沉渣中podocin、mindin、nephrin蛋白水平顯著低于對(duì)照組；提示舒洛地特可以有效減輕腎小球足細(xì)胞損傷，這與黃強(qiáng)等[17]研究結(jié)果一致。舒洛地特可以為腎小球基底膜提供了更多的糖胺聚糖，修復(fù)腎小球基底膜電荷屏障，進(jìn)而有效保護(hù)腎小球?yàn)V過屏障[18]。

ANGPTL4是血管生成素樣蛋白家族成員，主要參與足細(xì)胞損傷和新生血管形成[19]。有研究顯示，ANGPTL4與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[20]。ANGPTL4主要由腎小球足細(xì)胞分泌，其水平高低與腎小球足細(xì)胞的功能呈正相關(guān)，其還可調(diào)節(jié)糖代謝，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)葡萄糖的耐受能力[21]。DN患者腎小球足細(xì)胞受損，血清ANGPTL4水平降低[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者血清ANGPTL4水平顯著升高，且觀察組患者血清ANGPTL4水平顯著高于對(duì)照組；這與王秋媛等[23]研究結(jié)果一致。提示舒洛地特可以促進(jìn)ANGPTL4的表達(dá)，這是因?yàn)槭媛宓靥乜蔀槟I小球基底膜提供糖胺聚糖，減輕足細(xì)胞損傷；此外，舒洛地特還可以通過改善胰島素抵抗而間接保護(hù)腎小球及腎功能。本研究結(jié)果顯示，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，說明舒洛地特治療DN是安全的。

綜上所述，舒洛地特可以有效減輕DN患者腎小球足細(xì)胞損傷，改善患者的腎功能。