順鉑腹腔灌注聯(lián)合多西他賽靜脈給藥治療卵巢癌的有效性及復(fù)發(fā)率分析

辛敏潔，劉光新

(周口市中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 周口 466000)

卵巢癌是臨床治療中常見的惡性腫瘤之一，隨著現(xiàn)代生活壓力與生活習(xí)慣的變化，其發(fā)病率在不斷增長，且發(fā)病年齡逐漸低齡化。卵巢癌在發(fā)病早期一般無明顯癥狀，患者在確診時(shí)疾病大多進(jìn)展到中期或晚期，因此，對患者使用有效藥物進(jìn)行治療對延長患者生命周期、提高生存質(zhì)量而言有著重要意義。多西他賽是卵巢癌治療中的常用藥物，但長期效果較差。研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌對熱度較為敏感，因此順鉑腹腔灌注在卵巢癌的治療中得到有效應(yīng)用，與常規(guī)治療藥物進(jìn)行聯(lián)合使用，能夠有效殺死癌細(xì)胞，控制疾病進(jìn)展。目前關(guān)于順鉑腹腔灌注聯(lián)合多西他賽靜脈給藥治療卵巢癌的有效性及其對患者復(fù)發(fā)率的影響還未在臨床達(dá)成統(tǒng)一定論，故本文通過對120例卵巢癌患者進(jìn)行多西他賽靜脈給藥聯(lián)合順鉑腹腔灌注、順鉑靜脈給藥，通過對比其免疫功能、病死率、復(fù)發(fā)率以及無進(jìn)展生存期對臨床療效進(jìn)行進(jìn)一步探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選取120例于2018年3月至2019年3月在周口市中心醫(yī)院接受治療的卵巢癌患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對照組，每組患者60例。對照組年齡在45～73歲，平均(58.64±3.77)歲，病程1～7年，平均(3.06±0.51)年；病理分型：混合上皮癌9例、漿液性囊腺癌34例、子宮內(nèi)膜樣腺癌8例、黏液囊腺癌9例；病理分期：Ⅱ期34例、Ⅲ期20例、Ⅳ期6例；觀察組年齡在45～75歲，平均(67.82±2.91)歲，病程1～8年，平均(3.10±0.55)年；病理分型：混合上皮癌10例、漿液性囊腺癌32例、子宮內(nèi)膜樣腺癌7例、黏液囊腺癌11例；病理分期：Ⅱ期35例、Ⅲ期18例、Ⅳ期7例。兩組患者在年齡、病程、病理分型、病理分期等上述一般資料上對比，納入統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，可以進(jìn)行比較。本研究已通過倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)與病理學(xué)檢查確診為卵巢癌，影像學(xué)檢查卵巢有實(shí)質(zhì)性改變，出現(xiàn)腹脹、腹水、盆腔包塊等臨床癥狀。②預(yù)計(jì)生存期不低于3個(gè)月。③未合并其他惡性腫瘤的發(fā)生。④患者意識清晰，對本研究知情同意，患者及家屬簽署知情書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤。②意識喪失。③治療依從性差。④因多種原因中途退出本研究。

1.3 治療方法

給予對照組使用多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020543)聯(lián)合順鉑注射液(澳大利亞FH科鼎醫(yī)藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號 H20140372)進(jìn)行靜脈給藥治療，具體操作如下：第一日使用多西他賽注射液進(jìn)行靜脈滴注，藥物使用劑量為75 kg/m，第二日使用順鉑注射液進(jìn)行靜脈滴注，藥物使用劑量同多西他賽注射液。觀察組使用多西他賽注射液進(jìn)行靜脈給藥聯(lián)合順鉑注射液進(jìn)行腹腔灌注治療，具體操作如下：第一日使用多西他賽注射液進(jìn)行靜脈滴注，藥物使用劑量為75 kg/m，第二日使用順鉑注射液進(jìn)行腹腔灌注，藥物使用劑量同多西他賽注射液。在進(jìn)行腹腔灌注時(shí)，首先通過超聲定位對患者進(jìn)行麻醉，在麻醉生效之后對患者進(jìn)行腹腔穿刺，將引流袋進(jìn)行連接，將0.9%氯化鈉注射液加熱進(jìn)行加熱，最低溫度不低于42℃、最高溫度不超過46℃，通過灌注機(jī)將加熱后的氯化鈉注射液注入患者腹腔，并從另一側(cè)腹腔內(nèi)對藥液進(jìn)行引流，以流出清澈液體為止。在對患者進(jìn)行灌注過程中，應(yīng)對藥液溫度進(jìn)行維持，入體時(shí)藥液溫度不超過45℃，出體時(shí)藥液溫度不低于41℃，每次灌注時(shí)間為1 h，灌注結(jié)束后在患者體內(nèi)留存800 mL藥液，取出穿刺針。兩組治療時(shí)間相同，均為4周期，每個(gè)周期時(shí)長為21 d。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療后對比兩組治療效果。根據(jù)實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)RECIST判定，在治療后對患者進(jìn)行影像學(xué)檢查，其中，患者臨床癥狀及其腹水情況消失，且此狀態(tài)能夠保持四周即為完全緩解；患者臨床癥狀得到有效改善，腹水消退程度超過50%，且此狀態(tài)能夠保持四周即為部分緩解；患者臨床癥狀無明顯改善，腹水消退情況低于50%，此狀態(tài)能夠保持四周即為穩(wěn)定；患者臨床癥狀加重、腹水明顯擴(kuò)大或有新發(fā)腫瘤的出現(xiàn)即為進(jìn)展。有效率=(部分緩解+完全緩解)/例數(shù)×100%。②對比兩組免疫功能。在兩組治療前后分別抽取相同時(shí)間段的靜脈血5 mL，經(jīng)過離心后，將取得的上清液通過全自動血球分析儀進(jìn)行檢測，對患者血液樣本中糖類抗原125(CA125)、CD4CD25、CD4/CD8水平進(jìn)行觀察比較。③對比兩組MMP-2和VEGF水平。在兩組治療前和治療2周期、4周期后采集所有患者的清晨空腹靜脈血5 mL，離心，將血清置于-80 ℃的冰箱凍存，采用ELISA試劑盒檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2 (MMP-2)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，試劑盒購自eBiosciences公司，操作按說明書進(jìn)行。④對比兩組無進(jìn)展生存期、2年病死率以及復(fù)發(fā)率。隨訪2年，記錄所有患者的無進(jìn)展生存期、病逝情況以及復(fù)發(fā)情況。⑤對比兩組不良反應(yīng)。記錄患者治療期間血小板下降、中性粒細(xì)胞下降、惡心嘔吐以及頭暈頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較

與對照組相比，觀察組治療有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組免疫功能比較

兩組治療前CA125、CD4CD25、CD4/CD8對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，治療后，CA125、CD4CD25均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，CD4/CD8明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，觀察組治療后與對照組相比，CA125、CD4CD25更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，CD4/CD8更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表2。

表2 兩組免疫功能比較(± s)

2.3 兩組MMP-2和VEGF水平比較

兩組治療前MMP-2和VEGF對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，治療后2周期、4周期后，MMP-2和VEGF水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，且觀察組MMP-2和VEGF水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表3。

表3 兩組MMP-2和VEGF水平比較(± s)

2.4 兩組無進(jìn)展生存期、2年病死率以及復(fù)發(fā)率比較

隨訪2年，觀察組無進(jìn)展生存期明顯長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，觀察組病死21(35.00)例，復(fù)發(fā)4(6.67)例，對照組病死24(40.00)例，復(fù)發(fā)12(20.00)例，觀察組2年病死率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表4。

表4 兩組無進(jìn)展生存期、2年病死率及復(fù)發(fā)率比較(± s)

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組出現(xiàn)血小板下降2(3.33)例，中性粒細(xì)胞下降5(8.33)例，惡心嘔吐1(1.66)例，頭暈頭痛4(6.67)例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，對照組出現(xiàn)血小板下降4(6.67)例，中性粒細(xì)胞下降4(6.67)例，惡心嘔吐2(3.33)例，頭暈頭痛5(8.33)例，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

卵巢癌作為臨床治療中常見的婦科疾病之一，惡性程度極高，具有一定的致死率，因在疾病早期無典型癥狀，一般在疾病確診時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。隨著疾病的不斷進(jìn)展，患者將會出現(xiàn)腹水情況，隨著腹水情況的進(jìn)一步發(fā)展，嚴(yán)重者影響患者呼吸以及血液循環(huán)，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。

現(xiàn)階段，順鉑與多西他賽在卵巢癌臨床治療中的應(yīng)用較為廣泛，其中，多西他賽的使用對腫瘤細(xì)胞的生成有著一定的抑制作用，但在長期使用中缺乏一定的有效性，不能有效改善患者生存質(zhì)量與周期。研究表明，卵巢癌對于熱度較為敏感，對患者進(jìn)行腹腔灌注在臨床治療中逐漸得到應(yīng)用，通過灌注能夠有效保持藥物濃度，增加藥物與患者病灶之間的接觸面積，最大程度地保證藥物的治療效果。順鉑作為鉑金屬衍生物的一種，其作用在人體，能夠有效抑制蛋白質(zhì)與修復(fù)酶的合成，對腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜造成破壞，有效殺滅癌細(xì)胞。腹腔灌注對患者免疫功能有著一定的激活作用，通過腹腔灌注，能夠破壞腹膜分子結(jié)構(gòu)，從而降低腹水的發(fā)生，順鉑腹腔灌注聯(lián)合多西他賽靜脈給藥進(jìn)行治療，能夠有效降低患者治療后的復(fù)發(fā)率。

本研究中，多西他賽靜脈給藥聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療效果與多西他賽聯(lián)合順鉑靜脈給藥相比更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，提示多西他賽靜脈給藥聯(lián)合順鉑腹腔灌注可以顯著提高臨床療效。CA125作為腫瘤標(biāo)志物的一種，多西他賽靜脈給藥聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療后水平明顯降低，且CD4CD25治療后水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，CD4/CD8比值治療后得到明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，與對照組相比，多西他賽靜脈給藥聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療后患者的免疫功能明顯優(yōu)于多西他賽聯(lián)合順鉑靜脈給藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，表明患者在接受多西他賽靜脈給藥聯(lián)合順鉑腹腔灌注后免疫功能得到有效恢復(fù)。治療后2周期、4周期后，兩組患者M(jìn)MP-2和VEGF水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，且多西他賽靜脈給藥聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療下MMP-2和VEGF水平明顯多西他賽聯(lián)合順鉑靜脈給藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，隨訪2年，聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療的患者無進(jìn)展生存期明顯長于聯(lián)合順鉑靜脈給藥，復(fù)發(fā)率明顯低于順鉑靜脈給藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。既往研究指出惡性腫瘤有侵襲和轉(zhuǎn)移等特性，VEGF以及MMP-2參與多種病理生理過程，可為腫瘤在體內(nèi)轉(zhuǎn)移提供條件。結(jié)合本研究結(jié)果分析，提示臨床順鉑腹腔灌注聯(lián)合多西他賽靜脈給藥能有效降低卵巢癌患者體內(nèi)VEGF和MMP-2的水平，在一定程度上能防止腫瘤侵入其他組織，避免復(fù)發(fā)，延長患者無進(jìn)展生存期。

綜上所述，使用順鉑腹腔灌注聯(lián)合多西他賽靜脈給藥在卵巢癌患者的臨床治療中效果較好，能夠有效促進(jìn)患者免疫功能的恢復(fù)，對治療后復(fù)發(fā)率地控制有著良好的促進(jìn)作用。