注射用重組人尿激酶原聯(lián)合利伐沙班對急性中危肺栓塞患者凝血功能、血氣指標(biāo)及NT-proBNP水平的影響

王坤，何斐，杜茂宗，張學(xué)軍

(河南省胸科醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

急性中危肺栓塞(PE)是臨床常見的危重癥疾病，是由于栓子脫落至肺動脈主干而引起的肺循環(huán)障礙，與機體血流瘀滯、血液高凝狀態(tài)等存在密切關(guān)系，發(fā)病后會引起肺動脈收縮問題，對血流動力學(xué)產(chǎn)生影響，進(jìn)而加重右心室負(fù)擔(dān)，引起心室功能不全，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。目前，抗凝治療為主要治療方法，利伐沙班作為臨床常用抗凝藥物，能夠有效預(yù)防血栓形成，降低出血風(fēng)險，促進(jìn)PE病情改善，但單純使用時并不能達(dá)到理想效果。注射用重組人尿激酶原是纖維蛋白溶解制劑，具有較強的溶栓及抗凝作用，能夠有效促進(jìn)血栓的溶解，促進(jìn)血液循環(huán)恢復(fù)，改善血氧問題，改善患者預(yù)后。本研究對94例急性中危PE患者進(jìn)行分析，旨在探討注射用重組人尿激酶原聯(lián)合利伐沙班對凝血功能、血氣指標(biāo)及N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平的影響，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河南省胸科醫(yī)院2019年12月至2021年12月收治的94例急性中危PE患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組(47例)與對照組(47例)。其中，觀察組男性25例、女性22例，年齡50～80歲，平均年齡(68.75±5.43)歲，病程1～7 d，平均病程(3.75±0.57) d，發(fā)病至就診時間1～20 h，平均時間(10.23±2.45) h；對照組男性26例、女性21例，年齡50～79歲，平均年齡(68.69±5.39)歲，病程1～8 d，平均病程(3.7±0.61) d，發(fā)病至就診時間1～19 h，平均時間(10.19±2.39) h。兩組患者在性別、年齡、病程、發(fā)病至就診時間等基線資料方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南2018中國專家共識》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均符合溶栓適應(yīng)癥；③發(fā)生時間在24 h之內(nèi)；④認(rèn)知功能較好，能夠積極配合治療；⑤病情均處在中危狀態(tài)；⑥患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肺部疾病者；②患有嚴(yán)重心腦血管疾病、全身嚴(yán)重感染者；③對注射用重組人尿激酶原聯(lián)合利伐沙班過敏者；④近1個月內(nèi)存在重大手術(shù)史者；⑤凝血功能障礙者；⑥大面積肺梗死者；⑦存在嚴(yán)重低氧血癥者。

1.3 方法

對照組給予利伐沙班片(山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213237，規(guī)格：15 mg/片)治療，每日2次，每次15 mg，連續(xù)服用2周。觀察組給予注射用重組人尿激酶原(天士力生物醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20110003，規(guī)格：5 mg(50萬IU)/支)治療，加入至250 mL 0.9%氯化鈉溶液中混勻，以靜脈滴注的方式進(jìn)行用藥，每日1次，每次使用5 mg，每次滴注2 h，在滴注的同時服用利伐沙班片，服用方法同對照組。

1.4 觀察指標(biāo)

①凝血功能：治療前、治療2周后使用STA-R型全自動血凝分析儀檢測活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)，采集患者晨起空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速實施離心，10 min后將上層清液取出，置于冰箱內(nèi)冷藏、待檢，使用酶聯(lián)免疫吸附法對血清中凝血調(diào)節(jié)蛋白(TM)、纖維蛋白原(FIB)、血漿D-二聚體(D-D)、血漿蛋白C(PC)水平進(jìn)行測定。②血氣指標(biāo)：治療前、治療2周后使用儀器為丹麥-雷度800(ABL-800)型血氣分析儀測定，包括血氧飽和度(SpO)、動脈血氧分壓(PaO)、二氧化碳分壓(PaCO)等。③NTproBNP水平：治療前、治療2周后對空腹靜脈血采集3 mL，設(shè)置離心機轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，時間為10 min，對血液標(biāo)本實施離心反應(yīng)后取上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。④不良反應(yīng)：統(tǒng)計用藥后不良反應(yīng)(惡心嘔吐、皮疹、出血、心律失常等)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組凝血功能比較

兩組治療前APTT、PT、TM、FIB、D-D比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，與治療前相比，兩組治療后APTT、PT明顯延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，F(xiàn)IB水平明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，TM、D-D、PC水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，與對照組相比，觀察組APTT、PT明顯更長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，F(xiàn)IB水平明顯更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，TM、D-D、PC水平明顯更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，見表1，續(xù)表1。

表1 兩組凝血功能比較(± s)

續(xù)表1 兩組凝血功能比較(± s)

2.2 兩組血氣指標(biāo)比較

兩組治療前SpO、PaO、PaCO水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，與治療前相比，兩組治療后SpO、PaO水平明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，P aCO水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，與對照組相比，觀察組SpO、PaO水平明顯更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，PaCO水平明顯更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05),見表2。

表2 兩組血氣指標(biāo)比較(± s)

2.3 兩組NT-proBNP比較

兩組治療前NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，與治療前相比，兩組治療后NT-proBNP水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，與對照組相比，觀察組水平明顯更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，見表3。

表3 兩組NT-proBNP水平比較(± s)

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

急性PE屬于肺血管疾病的一種，具有較高的發(fā)病率及死亡率，該病是由于栓子脫落導(dǎo)致肺動脈主干及分支堵塞所引起，堵塞后靜脈血與氧氣的結(jié)合則會受到阻礙，導(dǎo)致患者出現(xiàn)低氧血癥，同時無法實施動脈回流，會引起血壓的降低，導(dǎo)致患者出現(xiàn)胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀，若不能及時對患者實施治療，病情會逐漸加重，嚴(yán)重者還可能出現(xiàn)肺部組織的壞死，甚至死亡。目前，臨床主要通過使用抗凝藥物實施治療，病情較輕的治療效果較好，而處在中危時期的患者則需采用溶栓治療，以避免疾病惡化。

利伐沙班是臨床常用抗凝藥物，生物利用度及選擇性較高，作為凝血因子Xa抑制劑的一種，能夠直接與凝血級聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵因子Xa相結(jié)合，對凝血途徑進(jìn)行阻斷，延長凝血時間，發(fā)揮抗凝的效果，而且不會產(chǎn)生蓄積效應(yīng)，具有較高的藥物安全性，也無需進(jìn)行INR值的監(jiān)測，但單純使用時對于中?；颊忒熜Т嬖诰窒扌?。

重組人尿激酶原尿激酶原作為新型的溶栓藥物是尿激酶的前體，屬于一種特異性纖溶酶原激活劑，能夠直接將血栓表面的纖溶酶原激活，使其向纖溶酶轉(zhuǎn)化，使纖維蛋白及體內(nèi)血栓更好地被溶解，加快血液流通。本研究中，在APTT、PT、FIB上，兩組治療后明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，觀察組與對照組比較明顯更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)；在TM、D-D、PC水平上，兩組治療后明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，觀察組與對照組比較明顯更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。究其原因，重組人尿激酶原尿激酶原使用后能夠使血栓纖維蛋白E-片段被暴露，能夠直接將片段C-端兩個賴氨酸殘基上的纖溶酶原激活，增加纖溶酶含量，增強其活性，使血栓纖維蛋白被迅速降解，進(jìn)而發(fā)揮較強的抗凝效果，促進(jìn)凝血指標(biāo)的改善。

本研究中，在SpO、PaO水平上，兩組治療后明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，觀察組與對照組比較明顯更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，在PaCO水平上，兩組治療后明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，觀察組與對照組比較明顯更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。究其原因，重組人尿激酶原尿激酶原以靜脈滴注的方式進(jìn)行用藥，能夠使藥物在循環(huán)系統(tǒng)中呈現(xiàn)出非活性狀態(tài)，在血栓表面被激肽酶或纖溶酶激活，部分藥物能夠向雙鏈尿激酶轉(zhuǎn)變，使部分血栓纖維蛋白發(fā)生溶解，使尿激酶呈現(xiàn)出活性狀體，進(jìn)而對內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響，對纖溶酶原的降解發(fā)揮抑制作用，促進(jìn)其對血栓的溶解；聯(lián)合利伐沙班的使用，能夠起到更好的抗凝作用，進(jìn)一步改善肺部栓塞問題，促進(jìn)血氣指標(biāo)的改善。

急性中危PE患者在發(fā)病過程中會釋放出較多的體液因子，引起血管的缺氧，使血管逐漸收縮，肺動脈壓力升高，進(jìn)一步增加右心室后負(fù)荷及心室壁張力，導(dǎo)致NT-proBNP水平升高，加重PE病情。本研究結(jié)果顯示，在NT-proBNP水平上，兩組治療后明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，觀察組與對照組比較明顯更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。究其原因，重組人尿激酶原能夠快速完成對大塊血栓的沖擊，使其在短時間內(nèi)溶解，再逐漸對小塊血栓進(jìn)行溶解，進(jìn)而發(fā)揮較強的抗凝作用，而且能夠加快肺動脈中血栓的溶解，降低肺動脈阻力，降低右心室負(fù)荷及心室壁張力，改善NT-proBNP水平。本研究結(jié)果顯示，在不良反應(yīng)發(fā)生率上，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。究其原因，重組人尿激酶原在血漿內(nèi)源性纖溶酶原中發(fā)揮的作用不大，僅在血栓表面被激活，對血液循環(huán)系統(tǒng)的影響較小，因而不會增加聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)。

綜上所述，注射用重組人尿激酶原與利伐沙班聯(lián)合應(yīng)用于急性中危PE患者的治療中，能夠改善凝血功能、血氣指標(biāo)，降低NT-proBNP水平，減少不良反應(yīng)發(fā)生，值得應(yīng)用。