妊娠期低分子肝素使用的研究進(jìn)展

倪麗　　吳兆勇　　毛書(shū)輝　　陳校丹　　李桂華　　夏佳蕓

[摘要] 妊娠增加女性血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。低分子肝素作為一種抗凝藥，隨著其安全性和有效性被不斷地證實(shí)，被越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床妊娠期女性。本文以依諾肝素作為低分子肝素的代表，就低分子肝素與肝素的區(qū)別、低分子肝素在妊娠期的用法用量、適用人群、監(jiān)測(cè)指標(biāo)及緊急逆轉(zhuǎn)進(jìn)行討論，為臨床妊娠期女性正確使用低分子肝素提供參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 低分子肝素;妊娠期;肝素;依諾肝素

[中圖分類號(hào)] R711.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）07-0189-04

Advances in research on the use of low molecular heparin during pregnancy

NI Li1? ?WU Zhaoyong1? ?MAO Shuhui2? ? CHEN Xiaodan3? ?LI Guihua2? ? XIA Jiayun1

1.Department of Pharmacy，Affiliated Hospital of Jiaxing University，Jiaxing Maternal and Child Health Care Hospital in Zhejiang Province，Jiaxing? ?314000， China;2.Department of Obstetrics，Affiliated Hospital of Jiaxing University， Jiaxing Maternal and Child Health Care Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing? ?314000， China;3.Department of Gynecology， Affiliated Hospital of Jiaxing University， Jiaxing Maternal and Child Health Care Hospital in Zhejiang Province，Jiaxing 314000， China

[Abstract] Pregnancy increases the risk of thromboembolism in women. Low molecular heparin is increasingly being used as an anticoagulant in women during clinical pregnancy as its safety and efficacy continue to be proven.In this article， the differences between low molecular heparin and heparin， the dosage of low molecular heparin during pregnancy，the target population，monitoring indicators，and emergency reversal were discussed using enoxaparin as a representative of low molecular heparin，so as to provide a reference basis for the correct use of low molecular heparin in women during clinical pregnancy.

[Key words] Low molecular heparin; Pregnancy period; Heparin; Enoxaparin

妊娠導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)、凝血因子水平的改變、靜脈淤滯的增加、子宮對(duì)下腔靜脈和盆腔靜脈的壓迫增大等生理學(xué)改變，都增加了妊娠期女性血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[1-4]。妊娠期女性使用藥物抗凝治療時(shí)，應(yīng)特別考慮到婦女及其胎兒的安全性，在開(kāi)始抗凝治療前應(yīng)討論風(fēng)險(xiǎn)和益處，以便患者能夠更好的選擇治療方案。低分子肝素（low molecular weight heparin， LMWH）作為一種臨床上使用已久的抗凝藥，在多種圍產(chǎn)期相關(guān)疾病的防治中都取得了很好的療效。本文就LMWH與肝素（unfractionaled heparin，UFH）的區(qū)別、妊娠期LMWH的使用、監(jiān)測(cè)指標(biāo)以及LMWH的緊急逆轉(zhuǎn)進(jìn)行討論。

1? LMWH與UFH

1.1? LMWH與UFH的區(qū)別

UFH因最初得自肝臟而獲名，是一種由吡喃糖醛酸和葡糖胺殘基的重復(fù)單元組成的直鏈多糖[5-6]。臨床上用作抗凝劑的UFH多提取自豬腸或牛腸。UFH是一種混合物，它是由不同長(zhǎng)度的直鏈多糖組成的，其平均長(zhǎng)度約為45個(gè)糖單位，對(duì)應(yīng)的平均分子量為15 000 Da（3000～30 000 Da）。LMWH是UFH經(jīng)酶或化學(xué)解聚得到的產(chǎn)物[7]，其平均長(zhǎng)度約為15個(gè)糖單位，平均分子量為4000～5000 D（2000～9000 D）[8]。

UFH通過(guò)與抗凝血酶（antithrombin，AT）結(jié)合而間接發(fā)揮抗凝作用，UFH與AT的結(jié)合是由沿UFH鏈隨機(jī)分布的獨(dú)特戊糖序列所介導(dǎo)。AT的肝素結(jié)合位點(diǎn)位于其氨基末端，該位點(diǎn)與UFH結(jié)合后，AT構(gòu)象改變，使AT由凝血因子（如凝血因子Ⅹa、Ⅱa）的慢速滅活劑變?yōu)榭焖贉缁顒9]。UFH可使AT的抗凝活性增強(qiáng)1000～4000倍，從而起到快速抗凝作用。LMWH也是通過(guò)這種機(jī)制發(fā)揮抗凝作用。亭扎肝素、依諾肝素、達(dá)肝素、舍托肝素、帕那肝素、瑞維肝素、貝米肝素、那屈肝素均為L(zhǎng)MWH（表1）。而依諾肝素是目前文獻(xiàn)和指南中提到較多的一種LMWH，本文將以依諾肝素作為L(zhǎng)MWH的代表來(lái)探討其性質(zhì)及其在妊娠期的應(yīng)用。

表1? ?LMWH的種類

1.2? 妊娠期首選LMWH的原因

妊娠期首選LMWH的原因，是由LMWH（以依諾肝素為代表）和UFH的性質(zhì)決定的。見(jiàn)表2。

LMWH與UFH都不能通過(guò)胎盤(pán)，兩者在妊娠期使用都是安全的[10-11]。那么妊娠期為什么首選LMWH預(yù)防或抗血栓[12-13]：首先，UFH的血漿半衰期較短，妊娠期皮下注射（45 min～1 h）難以維持其抗凝作用。其次，隨著妊娠的進(jìn)行，妊娠期患者體內(nèi)的肝素結(jié)合蛋白、血漿容量、腎臟清除率以及胎盤(pán)對(duì)UFH的降解作用均增加，導(dǎo)致UFH皮下注射的生物利用度（<50%）進(jìn)一步降低。最后，與LMWH相比，UFH更容易導(dǎo)致肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）和骨質(zhì)疏松癥，故妊娠期選擇LMWH預(yù)防或治療用藥抗凝效果更好。但是腎功能損害的患者，妊娠期可以選擇UFH來(lái)預(yù)防或抗血栓，因?yàn)長(zhǎng)MWH只能通過(guò)腎臟代謝[14]，而UFH除了可以通過(guò)腎臟代謝以外，還可以通過(guò)肝臟代謝。

2 妊娠期LMWH的使用

2.1? 妊娠期LMWH的適用人群

一般是根據(jù)妊娠期患者的易血栓風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)評(píng)估：①需要在住院期間或直到疾病治愈都標(biāo)準(zhǔn)性預(yù)防使用LMWH的妊娠期患者包括：孕早期有卵巢過(guò)度刺激綜合征的患者、嚴(yán)重嘔吐或脫水需要輸液治療的患者。②需要從妊娠早期或者產(chǎn)后連續(xù)6周標(biāo)準(zhǔn)性預(yù)防使用LMWH的妊娠期患者包括：任何先前未有過(guò)手術(shù)就引起靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的患者、沒(méi)有原因的復(fù)發(fā)性VTE（2次或更多）患者、有活動(dòng)性自身免疫或炎性疾病的患者、有醫(yī)學(xué)合并癥（例如癌癥、腎病綜合征、心力衰竭、鐮狀細(xì)胞、患有腎病的1型糖尿病）的患者。③需要在產(chǎn)前就開(kāi)始或產(chǎn)后連續(xù)6周治療性使用LMWH的妊娠期患者，包括孕前進(jìn)行過(guò)抗凝治療的患者、所有孕前高血栓風(fēng)險(xiǎn)形成的VTE患者、現(xiàn)妊娠狀態(tài)下的VTE患者。

2.2? 妊娠期、產(chǎn)褥期LMWH的使用時(shí)機(jī)

一般是根據(jù)患者產(chǎn)前、產(chǎn)后各風(fēng)險(xiǎn)因素（表3）的綜合評(píng)分來(lái)看：妊娠期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為（產(chǎn)前）各風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的總和，如果總分為3分，則從妊娠28周開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)性預(yù)防使用LMWH;如果總分≥4分，則從評(píng)估那天開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)性預(yù)防使用LMWH。

產(chǎn)褥期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為（產(chǎn)前）加（產(chǎn)后）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的總和，如果總分為2分，則產(chǎn)后標(biāo)準(zhǔn)性預(yù)防使用LMWH直到出院;如果總分≥3分，則需標(biāo)準(zhǔn)性預(yù)防使用LMWH 7 d或者更長(zhǎng)時(shí)間。一般陰道分娩或全麻下剖腹產(chǎn)后6 h（血止）[15]，開(kāi)始啟動(dòng)LMWH標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防用藥。

2.3? 妊娠期LMWH的用藥劑量

2.3.1 妊娠期依諾肝素的預(yù)防用藥劑量? ACCP、ACOG規(guī)定妊娠期依諾肝素的預(yù)防用藥劑量為：依諾肝素皮下給藥：40 mg/24 h[16];隨著妊娠的進(jìn)行，孕婦代謝水平、血漿容量、腎臟清除率以及胎盤(pán)對(duì)LMWH的降解作用增加，依諾肝素的預(yù)防用藥劑量最高可達(dá)1 mg/kg，qd，皮下給藥。依諾肝素預(yù)防用藥增加劑量的時(shí)間因人而異，大多數(shù)女性在妊娠第20周后需要加大用藥劑量來(lái)預(yù)防血栓。

對(duì)于極端體重及肌酐清除率低的妊娠期患者依諾肝素預(yù)防用藥劑量為：①體重>120 kg或體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）>40 kg/m2的妊娠期女性：依諾肝素皮下給藥，40 mg，bid;②肌酐清除率<30 ml/min的妊娠期女性：依諾肝素皮下給藥，30 mg，qd。

大多數(shù)情況下，無(wú)需監(jiān)測(cè)LMWH固定給藥劑量的安全性和有效性。但對(duì)于妊娠期肥胖女性（體重>120 kg或BMI≥40 kg/m2），有證據(jù)表明，根據(jù)體重調(diào)整LMWH劑量或檢查抗Ⅹa因子峰值水平可能是有益的[17-18]。

2.3.2 妊娠期依諾肝素的治療用藥劑量? ACCP、ACOG規(guī)定妊娠期LMWH治療用藥劑量為依諾肝素皮下給藥，1 mg/kg，q12 h[16]。對(duì)于極端體重及肌酐清除率低的妊娠期患者依諾肝素的治療用藥劑量為：①體重>120 kg或BMI≥40 kg/m2的妊娠期女性：依諾肝素皮下給藥，1 mg/kg，bid;②肌酐清除率<30 ml/min的妊娠期女性：依諾肝素皮下給藥，40 mg，qd[19]。

3 LMWH的監(jiān)測(cè)指標(biāo)

UFH可以通過(guò)監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time， APTT）來(lái)監(jiān)測(cè)其抗凝活性[20]，那么LMWH是否也可以通過(guò)監(jiān)測(cè)APTT來(lái)監(jiān)測(cè)其抗凝活性，答案是否定的，因?yàn)檠娱L(zhǎng)APTT需要至少18個(gè)糖單位總鏈長(zhǎng)的UFH片段[21]，而18個(gè)糖單位是最小的UFH片段，故UFH可以延長(zhǎng)APTT。而LMWH是UFH經(jīng)酶或化學(xué)解聚后得到的產(chǎn)物，其平均長(zhǎng)度約為15個(gè)糖單位，少于18個(gè)糖單位的序列長(zhǎng)度，故APTT對(duì)LMWH不敏感，不能用于監(jiān)測(cè)LMWH的抗凝活性。但是加速抑制凝血因子Ⅹa（抗Ⅹa因子活性）僅需要五糖序列，故可用抗Ⅹa因子活性分析來(lái)監(jiān)測(cè)LMWH的抗凝活性[22]。

肥胖或腎功能不全的患者，可以通過(guò)監(jiān)測(cè)抗Ⅹa因子活性來(lái)調(diào)整用藥劑量。監(jiān)測(cè)抗Ⅹa因子活性時(shí)，由于治療方案（一日1次或2次）、所用的LMWH品種和監(jiān)測(cè)方法的不同，抗Ⅹa因子活性的最佳范圍也不同。例如，一日2次全劑量（治療劑量）給予依諾肝素，注射后4～6 h，抗Ⅹa因子活性應(yīng)處于0.5～1.0 U/ll這個(gè)范圍內(nèi)。若皮下注射后4 h抗Ⅹa因子活性過(guò)高，則應(yīng)考慮減少劑量。

4 LMWH引發(fā)大出血后的緊急逆轉(zhuǎn)

一般根據(jù)出血部位以及抗凝程度來(lái)確定是否需要緊急逆轉(zhuǎn)LMWH的抗凝作用。如果需要緊急逆轉(zhuǎn)，則停用LMWH并給予硫酸魚(yú)精蛋白，其劑量取決于LMWH用量和距離最后一次使用LMWH的間隔時(shí)間。

對(duì)于使用LMWH時(shí)發(fā)生出血的患者，可按以下劑量使用硫酸魚(yú)精蛋白進(jìn)行緊急逆轉(zhuǎn)[23]。

在過(guò)去8 h內(nèi)給予過(guò)依諾肝素：1 mg魚(yú)精蛋白/1 mg依諾肝素。

在8 h前給予過(guò)依諾肝素，或者認(rèn)為有必要給予第2劑魚(yú)精蛋白時(shí)：0.5 mg魚(yú)精蛋白/1 mg依諾肝素。

如果依諾肝素給藥時(shí)間已超過(guò)12 h，則可能不需要使用硫酸魚(yú)精蛋白來(lái)緊急挽救。

達(dá)肝素、亭扎肝素或那屈肝素：1 mg魚(yú)精蛋白/100 U抗Ⅹa因子活性的LMWH。

值得注意的是，魚(yú)精蛋白是一種堿性蛋白質(zhì)的硫酸鹽，提取自魚(yú)類新鮮成熟精子中[24]。暴露于魚(yú)精蛋白的個(gè)體（包括使用含魚(yú)精蛋白胰島素的糖尿病患者），若對(duì)魚(yú)類過(guò)敏，那么使用魚(yú)精蛋白時(shí)，有發(fā)生全身性過(guò)敏反應(yīng)的潛在小風(fēng)險(xiǎn)。

所以用藥前應(yīng)常規(guī)詢問(wèn)患者既往有無(wú)魚(yú)類過(guò)敏史，有無(wú)魚(yú)精蛋白使用史;有魚(yú)精蛋白過(guò)敏史、魚(yú)類產(chǎn)品過(guò)敏的患者，應(yīng)高度警惕魚(yú)精蛋白的過(guò)敏反應(yīng)，做好預(yù)防及抗過(guò)敏的準(zhǔn)備。

同時(shí)使用魚(yú)精蛋白不可過(guò)量，在短時(shí)間內(nèi)用量不應(yīng)超過(guò)100 mg。因魚(yú)精蛋白具有輕度抗凝血酶原激酶作用，可抑制凝血酶的形成及其功能，過(guò)量可再次導(dǎo)致出血及其他副作用[25]。

5 總結(jié)

綜上所述，妊娠期患者是否需要使用LMWH以及其給藥時(shí)機(jī)，都應(yīng)根據(jù)妊娠期患者的易血栓風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估。如果遇到對(duì)用藥劑量存有疑惑的患者，可以通過(guò)監(jiān)測(cè)抗Ⅹa因子活性來(lái)調(diào)整劑量以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但若是普通患者，隨機(jī)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，固定劑量給予LMWH是不需要監(jiān)測(cè)其有效性和安全性的。若發(fā)生LMWH引發(fā)的大出血時(shí)，則應(yīng)及時(shí)停用LMWH并使用魚(yú)精蛋白進(jìn)行解救。

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（收稿日期：2021-03-09）