比伐蘆定冠脈注入聯(lián)合靜脈泵入治療急性冠脈綜合征患者的療效研究

劉小慧　欣明花　　吳研

[摘要] 目的 探討比伐蘆定冠脈注入聯(lián)合靜脈泵入治療急性冠脈綜合征患者的療效。 方法 回顧性分析2019年2月至2020年12月浙江綠城心血管病醫(yī)院收治的80例急性冠脈綜合征患者的臨床資料，按照治療方式不同分為觀察組和對照組，每組各40例。兩組患者均接受經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）治療，對照組術(shù)中給予肝素治療，觀察組給予比伐蘆定冠脈注入聯(lián)合靜脈泵入治療。比較兩組患者術(shù)中首次檢測時的活化凝血酶時間（ACT）達(dá)標(biāo)率、術(shù)后即刻血流幀數(shù)計數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC）和心肌灌注分級（TMP）3級的患者，術(shù)前、術(shù)后2、14、28 d血小板聚集率的變化，及術(shù)后28 d內(nèi)心血管不良事件發(fā)生率、出血事件發(fā)生率。 結(jié)果 觀察組術(shù)中首次ACT達(dá)標(biāo)率、術(shù)后即刻CTFC及TMP分級3級的患者均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者術(shù)后2、14、28 d時血小板聚集率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;術(shù)后28 d內(nèi)，觀察組再發(fā)心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、靶血管血運(yùn)重建總發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者出血事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 比伐蘆定冠脈注入聯(lián)合靜脈泵入治療急性冠脈綜合征患者的療效顯著，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 急性冠脈綜合征;比伐蘆定;冠脈注入;靜脈泵入;經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù);血小板聚集率

[中圖分類號] R541.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）07-0043-04

Study on the efficacy of coronary artery injection of bivalirudin combined with intravenous pumping in the treatment of patients with acute coronary syndrome

LIU Xiaohui1 XIN Minghua1 WU Yan2

1.Department of Cardiovascular Medicine， Zhejiang Greentown Cardiovascular Hospital， Hangzhou 310000， China;2.Department of Endocrinology， Zhejiang Greentown Cardiovascular Hospital， Hangzhou 310000， China

[Abstract] Objective To explore the efficacy of coronary artery injection of bivalirudin combined with intravenous pumping in the treatment of patients with acute coronary syndrome（ACS）. Methods The clinical data of 80 ACS patients admitted to and treated in our hospital from February 2019 to December 2020 were retrospectively analyzed. They were divided into the observation group （n=40） and the control group （n=40） according to the difference of treatment methods. Patients in both groups were treated with percutaneous coronary intervention （PCI）. Patients in the control group were treated with heparin during the operation， and patients in the observation group were treated with coronary artery injection of bivalirudin combined with intravenous pumping. The attainment rate of activated thrombin time （ACT）， the corrected TIMI frame count （CTFC） immediately after operation， the number of patients with myocardial perfusion （TMP） grade 3， and the changes of platelet aggregation rate before operation and on the 2， 14 d and 28 d after operation， as well as the incidence of cardiovascular adverse events and bleeding events within 28 d after operation were compared between the two groups. Results The attainment rate of the first ACT during the operation， CTFC immediately after operation and the number of patients with TMP grade 3 in the observation group were significantly higher than those in the control group，with statistically significant differences （P<0.05）.The platelet aggregation rate in the observation group was significantly lower than that in the control group on the 2， 14 d and 28 d day after operation， with statistically significant difference（P<0.05）. Within 28 d after operation， the total incidence of recurrent angina pectoris， myocardial infarction， heart failure and target vessel revascularization in the observation group was significantly lower than that in the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of bleeding events between the two groups（P>0.05）. Conclusion The coronary artery injection of bivalirudin combined with intravenous pumping is effective in the treatment of patients with ACS， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Acute coronary syndrome; Bivalirudin; Coronary artery injection; Intravenous pumping; Percutaneous coronary intervention; Platelet aggregation rate

急性冠脈綜合征是由于急性心肌缺血所致的一種臨床綜合征，主要病理基礎(chǔ)為冠狀動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生破裂、侵襲等，從而導(dǎo)致完全或不完全的閉塞性血栓形成，是種常見且嚴(yán)重的心血管疾病，對患者的生活質(zhì)量、壽命等有著嚴(yán)重不良影響[1-2]。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）在促進(jìn)閉塞血管開通、改善心肌血流灌注方面的優(yōu)勢已得到較多臨床試驗(yàn)證實(shí)，也是急性冠脈綜合征患者的常用治療方案之一[3-4]。但PCI術(shù)中也可能導(dǎo)致患者血小板活化、粘附、聚集等，加重局部血管炎癥，從而增加較多不良心血管事件的發(fā)生，此時圍術(shù)期積極的抗凝治療十分重要[5-6]。比伐蘆定屬于一類人工合成的抗凝血藥物，其可直接增強(qiáng)凝血酶的活性，繼而產(chǎn)生預(yù)防血栓的效果[7]。本研究旨在探討比伐蘆定冠脈注入聯(lián)合靜脈泵入治療急性冠脈綜合征患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年2月至2020年12月浙江綠城心血管病醫(yī)院收治的80例急性冠脈綜合征患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性冠脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，并通過心電圖、超聲心動圖、心肌損傷標(biāo)志物等相關(guān)檢查確診[8];②具有PCI手術(shù)適應(yīng)證;③臨床資料完整，均完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近6個月內(nèi)接受過心血管手術(shù)治療者;②近期發(fā)生過活動性出血或合并血液系統(tǒng)性疾病者;③近期服用過對凝血、纖溶功能等有影響的藥物者;④頑固性心源性休克者;⑤伴有嚴(yán)重肝、腎功能障礙者;⑥伴有急慢性感染者;⑦伴有惡性腫瘤者。按照治療方式不同分為觀察組與對照組，每組各40例。兩組患者一般資料情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 方法

兩組患者均接受PCI術(shù)治療，術(shù)前均常規(guī)口服阿司匹林、氯吡格雷等。對照組術(shù)中給予肝素鈉注射液（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H34020440，規(guī)格2 ml：125 000 U）治療，在冠狀動脈造影術(shù)之前由動脈鞘管注射肝素鈉注射液，劑量3000 U，并在PCI術(shù)前再次由動脈鞘管注射肝素鈉注射液，劑量100 U/kg，若手術(shù)時間>1 h，則每小時追加1000 U的肝素鈉注射液。

觀察組給予比伐蘆定（江蘇豪森，國藥準(zhǔn)字H20140057，規(guī)格0.25 g）冠脈注入聯(lián)合靜脈泵入治療，在冠狀動脈造影術(shù)之前，由外周靜脈推注比伐蘆定負(fù)荷劑量，0.75 mg/kg，PCI術(shù)中當(dāng)導(dǎo)絲經(jīng)過病變、球囊預(yù)擴(kuò)張，患者前向血流得到恢復(fù)后，由冠脈內(nèi)注射比伐蘆定負(fù)荷劑量，0.75 mg/kg，注射完畢30 s后，在病變冠脈處繼續(xù)開展PCI，且整個PCI術(shù)中均持續(xù)泵注比伐蘆定1.75 mg/（kg·h），一直持續(xù)泵注至術(shù)后3～4 h。

兩組患者術(shù)中均檢測活化凝血酶時間（activated thrombin time，ACT），根據(jù)結(jié)果不同適當(dāng)調(diào)整肝素鈉注射液或比伐盧定的用量，維持ACT在250～350 s。術(shù)后常規(guī)長期口服氯吡格雷、阿司匹林。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①治療情況：記錄兩組患者術(shù)中首次檢測時的ACT達(dá)標(biāo)率，即ACT在250～350 s之間;并記錄術(shù)后即刻矯正的心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis test of corrected myocardial infarctio，TIMI）的血流幀數(shù)計數(shù)（corr-ected TIMI frame count，CTFC）和（myocardial perfusion grade，TMP）3級的患者，TMP 3級表示術(shù)后冠狀動脈造影檢查時，造影劑可迅速充盈相關(guān)梗死遠(yuǎn)端部位，且通過速度迅速[9];②血小板聚集率：采集兩組患者術(shù)前、術(shù)后2、14、28 d時的靜脈全血共計3 ml，使用血小板聚集功能分析儀PL-11型檢測血小板聚集率;③心血管不良事件發(fā)生率：記錄兩組患者術(shù)后28 d內(nèi)的心血管不良事件發(fā)生情況，主要包括再發(fā)心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、靶血管血運(yùn)重建、心源性死亡;④出血事件：記錄兩組患者術(shù)后28 d內(nèi)的出血事件[9]，其中Ⅰ級表示有重度出血現(xiàn)象，包括消化道、泌尿道自發(fā)性出血、消化道插管/血管穿刺所致的非自發(fā)性出血、顱內(nèi)出血等，血紅蛋白降低程度>50 g/L或紅細(xì)胞壓積降低程度>15%;Ⅱ級表示輕度出血，包括咯血、嘔血、血尿等，血紅蛋白降低程度<30 g/L等;Ⅲ級表示無明顯意義的出血事件。

1.4? 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多時間點(diǎn)比較采用方差分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)， P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療情況比較

觀察組術(shù)中首次ACT達(dá)標(biāo)率、術(shù)后即刻CTFC以及TMP分級3級的患者均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者不同時間點(diǎn)血小板聚集率比較

兩組患者術(shù)后2、14、28 d時血小板聚集率均明顯低于術(shù)前，且觀察組患者術(shù)后2、14、28 d時血小板聚集率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組患者心血管不良事件發(fā)生率比較

兩組均無心源性死亡患者發(fā)生，觀察組再發(fā)心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、靶血管血運(yùn)重建及總發(fā)生率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組患者出血事件發(fā)生率比較

兩組患者出血事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

急性冠脈綜合征是臨床中的一種危重急癥，主要表現(xiàn)為心肌缺氧缺血、壞死等，具有較高的致殘率及病死率[10-11]。PCI是治療急性冠脈綜合征患者最有效的手段，但操作過程中也容易增加凝血因子活化、血小板活化等，不僅會導(dǎo)致血栓形成，且會造成心肌組織灌注不良，影響預(yù)后[12-13]。因此，PCI圍術(shù)期給予有效的抗凝、抗血小板治療措施占據(jù)著重要地位。

肝素是急性冠脈綜合征患者PCI圍術(shù)期常用的抗凝藥物之一，具有較好的抗血小板聚集效果。但由于肝素會與血漿蛋白之間發(fā)生非特異性的結(jié)合，可導(dǎo)致抗凝效應(yīng)的穩(wěn)定性降低，且其屬于一種間接凝血酶抑制劑，藥效具有個體差異性，部分患者使用常規(guī)劑量容易療效不足，但如果過度增加肝素用量，又會增加出血風(fēng)險，并可能出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少等情況[14]。比伐蘆定是一種水蛭素的20肽類似物，是臨床上的新型抗凝藥之一，主要抗凝作用是通過直接抑制凝血酶的活性位點(diǎn)所產(chǎn)生[15-16]。白文樓等[17]的研究中顯示，比伐蘆定可明顯減少急性心肌梗死患者PCI術(shù)后的慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象，改善患者術(shù)后心肌灌注情況，極適用于老年高血栓負(fù)荷的心肌梗死患者?？螺x等[18]報道中也指出，在不穩(wěn)定心絞痛患者PCI術(shù)中應(yīng)用比伐蘆定后，術(shù)后的ACT達(dá)標(biāo)率明顯增加，抗凝效果滿意，且不增加出血事件的發(fā)生風(fēng)險，具有較高的應(yīng)用安全性。

本研究結(jié)果顯示，采用比伐蘆定冠脈注入聯(lián)合靜脈泵入的患者術(shù)中首次ACT達(dá)標(biāo)率、術(shù)后即刻CTFC及TMP分級3級的患者均明顯更高，且術(shù)后血小板聚集率和不良心血管事件發(fā)生率均更低。通過分析，原因?yàn)椋孩俸透嗡叵啾龋确ヌJ定不會被血小板第4因子滅掉活性，也不需要輔助因子激活，注射后可短暫、可逆地與凝血酶結(jié)合，并在血凝塊的初始形成階段產(chǎn)生阻斷效應(yīng)，抗凝效果更加顯著;相關(guān)研究也顯示，比伐蘆定具有半衰期短的特性，且生物利用度高、個體差異性小，與肝素相比，術(shù)中ACT數(shù)值的達(dá)標(biāo)率更高，所起到的抗凝效果更加穩(wěn)定[19];②比伐蘆定對血小板的激活具有明顯地阻斷作用，可有效抑制血栓形成，起到改善局部微循環(huán)的效果，且其可通過與游離凝血酶或者血栓上凝血酶相互結(jié)合，從而延長凝血酶時間、促凝血酶原時間、活化凝血時間等，治療過程中也無需定期監(jiān)測凝血功能，具有更有效的抗凝血效果;③冠脈注入可令藥物直接作用于病變靶點(diǎn)部位，有效促進(jìn)冠狀動脈血流恢復(fù)，而持續(xù)性靜脈泵入可在整個圍術(shù)期發(fā)揮抗凝效果，為患者提供充足的抗栓保護(hù)效應(yīng)，更有效地避免術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象，雙途徑給藥方式聯(lián)合，可進(jìn)一步改善心肌灌注，而在積極促進(jìn)患者心肌灌注良好恢復(fù)后，也有助于降低術(shù)后心血管事件的發(fā)生率。此外，本研究也顯示，采用比伐蘆定治療的患者并未明顯增加出血事件發(fā)生率，也提示其具有較好的應(yīng)用安全性。紀(jì)軍等[20-24]試驗(yàn)中也得出相似結(jié)論。然而本研究也有不足，例如未能持續(xù)觀察患者更遠(yuǎn)期的恢復(fù)情況等，今后也將延長隨訪時間來驗(yàn)證本結(jié)論。

綜上所述，比伐蘆定冠脈注入聯(lián)合靜脈泵入治療急性冠脈綜合征患者的療效顯著，可有效改善心肌灌注，降低血小板聚集率及心血管不良事件發(fā)生率，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2021-07-15）