血漿同型半胱氨酸與急性缺血性腦血管病的相關(guān)性研究

畢峰 楊明妍 吳雪姣

[摘要] 目的 探討血漿同型半胱氨酸與急性缺血性腦卒中的相關(guān)性。方法 選取我院2018年2月至2021年2月期間急性腦梗死住院患者98例設(shè)為治療組，非急性腦梗死住院患者98例設(shè)為對照組。兩組患者分別予以常規(guī)治療后，另予以急性腦梗死患者維生素B6、維生素B12、葉酸口服治療4周，再次測定兩組患者血漿同型半胱氨酸水平，分析B族維生素、葉酸的應(yīng)用是否對高同型半胱氨酸血癥產(chǎn)生影響，進一步分析其對腦梗死患者的療效。結(jié)果 急性腦梗死患者應(yīng)用維生素B6、維生素B12、葉酸口服治療4周后檢測其血漿同型半胱氨酸水平，通過對對照組和治療組各98例進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，治療組治療前后同型半胱氨酸降低具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 通過探討維生素B6、維生素B12、葉酸及血漿同型半胱氨酸與缺血性腦卒中之間是否存在聯(lián)系，為缺血性腦卒中的預(yù)防和治療提供參考數(shù)據(jù)。通過對腦梗死患者治療，維生素B6、維生素B12、葉酸口服，血漿同型半胱氨酸水平明顯降低，證實維生素B6、維生素B12、葉酸對高血漿同型半胱氨酸血癥治療有效，從而評價腦梗死的預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 血漿同型半胱氨酸;急性缺血性腦血管病;維生素;葉酸

[中圖分類號] R541.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）08-0036-04

Correlation between plasma homocysteine and acute ischemic cerebrov-ascular disease

BI Feng1? ?YANG Mingyan2? ?WU Xuejiao2

1.Department of Neurology， Jilin Neuropsychiatric Hospital， Siping? ?136000，China;2.Department of Pharmacy， Jilin Neuropsychiatric Hospital， Siping? ?136000，China

[Abstract] Objective? To explore the correlation between plasma homocysteine and the ischemic cerebrovascular disease. Methods A total of 98 inpatients with acute cerebral infarction from February 2018 to February 2021 in our hospital were selected as the treatment group， and 98 inpatients without acute cerebral infarction were selected as the control group. The 2 groups of patients were given conventional treatment respectively. Patients with acute cerebral infarction were treated with vitamin B6， vitamin B12 and folic acid orally for 4 weeks. The plasma homocysteine levels of the two groups were measured again， and the effects of B vitamins and folic acid on hyperhomocysteine were analyzed. Their therapeutic effect on patients with cerebral infarction were analyzed furtherly. Results Plasma homocysteine levels were measured in patients with acute cerebral infarction after 4 weeks of oral treatment with vitamin B6， vitamin B12 and folic acid. According to the data of 98 patients in the control group and 98 patients in the treatment group， compared with before treatment， homocysteine in the treatment group was statistically significantly decreased after treatment （P<0.05）. Conclusion? We investigate the relationship between vitamin B6， vitamin B12， folic acid and homocysteine and ischemic stroke， providing some reference basis and ideas for the prevention and treatment of ischemic stroke. Oral vitamin B6， vitamin B12 and folic acid can significantly reduce blood homocysteine levels in patients with cerebral infarction. This proves that vitamin B6， vitamin B12 and folic acid are effective in the treatment of hyperhomocysteine， thus evaluating the prognosis of cerebral infarction.

[Key words] Plasma homocysteine; Acute ischemic cerebrovascular disease; Vitamin; Folic acid

隨著人口老齡化進程，腦卒中已成為日益嚴重的社會衛(wèi)生問題，位列中國居民死亡原因之首，早期檢出和控制其危險因素對降低卒中風(fēng)險具有重要意義。血漿同型半胱氨酸，又稱高半胱氨酸（Homocysteine， Hcy），是一種氨基酸，為蛋氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，其中含有硫[1]。血同型半胱氨酸一般情況下在體內(nèi)可被分解，濃度較低，但由于某些原因會導(dǎo)致血同型半胱氨酸代謝障礙，堆積在體內(nèi)，即同型半胱氨酸血癥，還原型谷胱甘肽的合成與功能也可受到其影響，同時會增加導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生，增加動脈硬化的風(fēng)險。因此血同型半胱氨酸不僅是腦血管疾病危險因素，同時也是腦血管病治療過程中值得監(jiān)測的指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2018年2月至2021年2月期間腦梗死（18～59歲）住院患者196例（均符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2014版），均為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死，其中非急性期腦梗死98例設(shè)為對照組，急性期腦梗死98例設(shè)為治療組。196例患者中男106例（占54.1%），女90例（45.9%）。年齡最小39歲，最大59歲，年齡中位數(shù)52.5歲。根據(jù)中國急性缺血性腦卒中診治指南2014版，建立診斷標準，包括急性起病、神經(jīng)功能局灶缺損、責(zé)任病灶有影像學(xué)顯示、除外非血管性病因。所有患者發(fā)病均在7 d以內(nèi)，臨床表現(xiàn)為一側(cè)肢體活動不靈或言語不清等。所有患者均腦MRI排除腦出血，顱內(nèi)占位性病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，神經(jīng)系統(tǒng)變性病排除自發(fā)性高血壓腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、代謝綜合征、肝腎功能不全、近期有手術(shù)外傷史及不愿研究者。對照組98例在發(fā)病3 d后入院;治療組98例均在發(fā)病24 h內(nèi)入院，均經(jīng)頭核磁證實存在急性腦梗死病灶。入組所有患者2個月內(nèi)均未服用銀杏葉片、維生素B、維生素C、維生素E、復(fù)合維生素等抗氧化劑及茶堿等影響同型半胱氨酸代謝的藥物。本次研究經(jīng)過倫理委員會審批，兩組研究對象的年齡、性別構(gòu)成、煙酒史等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05） ，具有可比性。

1.2研究方法

分別記錄兩組受試者的年齡、性別，糖尿病、高血壓、冠心病病史及其他疾病既往史等。同時行頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）MRI檢查及心電圖檢查。對所有入組患者在入院后第1天進行清晨空腹血漿同型半胱氨酸檢測，并記錄兩組患者血漿同型半胱氨酸水平，進行數(shù)據(jù)分析;予以腦梗死患者常規(guī)治療后，另予以急性腦梗死患者維生素B6、維生素B12、葉酸口服治療4周，再次測定兩組患者血漿同型半胱氨酸水平，分析B族維生素、葉酸的應(yīng)用對高同型半胱氨酸血癥的影響，進一步分析其對腦梗死患者的療效[2-3]。

1.3觀察指標

觀察兩組患者的同型半胱氨酸水平、葉酸、維生素B12水平。（1）Hcy測定：清晨抽取患者空腹靜脈血2 ml加入抗凝管中， 離心分離血漿， 采用邁瑞B(yǎng)S-2000M 全自動生化分析儀，試劑由寧波美康提供， 采用循環(huán)酶法測定， Hcy>15 μmol/L者為高同型半胱氨酸血癥。（2）葉酸及維生素B12的測定：清晨抽取患者空腹靜脈血2 ml， 分離出血漿，采用BS-2000M化學(xué)發(fā)光分析儀， 試劑由寧波美康提供，采用全自動化學(xué)發(fā)光法測定， 葉酸的正常值為（5.21～30） ng/ml， 維生素B12正常值為（180～914） pg/ml。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理，計量資料以（x±s）表示，采用t 檢驗進行組間比較，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

經(jīng)過對入院第1天兩組患者的血漿同型半胱氨酸進行檢測，兩組治療期間均無不良反應(yīng)發(fā)生，予以急性腦梗死患者維生素B6、維生素B12、葉酸口服治療4周后測定其血漿同型半胱氨酸水平[4]、對照組患者入院時同型半胱氨酸水平為（14.78±2.33）μmol/L，治療組入院時同型半胱氨酸水平為（14.82±2.13）μmol/L，見表1。4周后對照組同型半胱氨酸水平為（14.80±2.41） μmol/L，與入院時比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;4周后治療組同型半胱氨酸水平為（11.02±2.01） μmol/L，明顯下降趨勢，說明差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1、表2。

3? 討論

中醫(yī)理論中腦梗死又被稱為中風(fēng)或卒中，是因各種因素導(dǎo)致的腦組織局部血流障礙、腦組織缺血缺氧，從而產(chǎn)生相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)缺失癥狀，是臨床上常見的致殘疾病，給患者的生存質(zhì)量和家庭帶來深遠的影響。眾所周知，時間就是大腦，腦神經(jīng)在十幾秒鐘缺氧后電位即出現(xiàn)變化，大腦皮質(zhì)的生物電活動在缺氧20～30 s就會消失，缺氧30～90 s后小腦、延髓的生物電活動就會出現(xiàn)消失[5]，腦組織血流中斷5 min神經(jīng)細胞就會產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的損傷，血管閉塞早期腦組織變化不明顯，在數(shù)小時后才會產(chǎn)生可視變化，缺血中心區(qū)可發(fā)生軟化、腫脹、灰質(zhì)白質(zhì)分界不清，大面積腦梗死時水腫明顯，可出現(xiàn)占位效應(yīng)[6]，即臨床上出現(xiàn)的高顱壓癥狀，發(fā)病4～5 d水腫到達高峰，甚至腦疝的出現(xiàn)，危及生命，7～14 d腦梗死區(qū)域出現(xiàn)液化囊腔。小的病灶在3～4周后會被肉芽組織取代，膠質(zhì)瘢痕形成，大的梗死病灶會產(chǎn)生中央液化，囊腔形成，增生的膠質(zhì)纖維包裹周圍，中風(fēng)囊形成[7]。

在腦梗死的急性期是治療的關(guān)鍵期，缺血中心區(qū)及周圍的缺血半暗帶組成腦梗死病灶，缺血中心區(qū)的腦血流閾值為10 ml/（100g min），細胞能量代謝、神經(jīng)細胞膜離子泵會產(chǎn)生衰竭，腦組織發(fā)生的損傷為不可逆性，缺血半暗帶存在腦動脈殘留血流，該區(qū)域的神經(jīng)功能是可恢復(fù)的，神經(jīng)損傷是可逆的，尚且存在大量的神經(jīng)元細胞，如在短期內(nèi)使缺血半暗帶的血流恢復(fù)，則該區(qū)域腦組織是可逆性的[8]，也可恢復(fù)神經(jīng)功能，隨著時間的推移，中心缺血區(qū)逐漸擴大，缺血半暗帶的面積會逐漸縮小，導(dǎo)致可被挽救的神經(jīng)細胞逐漸減少，產(chǎn)生的神經(jīng)功能相應(yīng)損害越大，導(dǎo)致預(yù)后效果差。所以臨床上需盡快恢復(fù)缺血半暗帶血液供應(yīng)，腦保護藥物的應(yīng)用是卒中的致殘率減少的重要因素[9]，但需在限定時間內(nèi)進行這一過程，這個時間段就叫做治療時間窗，包括再灌注時間窗和神經(jīng)保護時間窗，再灌注時間窗是指腦缺血后，若在一定時間內(nèi)恢復(fù)腦血流，腦組織可恢復(fù)正常，神經(jīng)保護時間窗指在時間窗內(nèi)使用神經(jīng)保護性藥物，防止產(chǎn)生腦損傷或減輕腦損傷、改善患者預(yù)后。研究表明，按發(fā)病機制腦梗死可分為動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死、腦栓塞、腔隙性腦梗死、分水嶺腦梗死等，以動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死最為多見[10]，腦動脈粥樣硬化會引起血管壁病變，在此基礎(chǔ)上，可產(chǎn)生管腔狹窄、閉塞或形成血栓。在腦動脈粥樣硬化血管狹窄的基礎(chǔ)上，動脈壁粥樣硬化斑塊內(nèi)新生的血管破裂形成血腫導(dǎo)致腦動脈粥樣硬化性閉塞。血腫會導(dǎo)致斑塊產(chǎn)生進一步隆起，甚至?xí)构芮煌耆]塞，導(dǎo)致血流中斷。如斑塊表面的纖維帽產(chǎn)生破裂，粥樣物會自破裂口逸出血液，遺留瘤樣潰瘍，壞死物質(zhì)和脂質(zhì)會排入血流，形成膽固醇栓子，也可引起動脈管腔閉塞[11]，動脈血栓形成的主要原因是斑塊破裂形成潰瘍后，由于膠原暴露，可促使血栓血管內(nèi)皮損傷或血流產(chǎn)生渦流，血管內(nèi)皮損傷和血液渦流。動脈血栓形成的基礎(chǔ)是由于血小板激活并會在損傷的動脈壁上粘附和聚集[12]。

目前臨床上動脈粥樣硬化、高血壓、高血脂、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥等是腦梗死最常見的病因。其中高同型半胱氨酸為近些年來發(fā)現(xiàn)的較為重要的腦梗死獨立危險因素，其還可導(dǎo)致精神類認知障礙、阿爾茨海默病、精神分裂癥、免疫系統(tǒng)疾病，加速衰老，還可增高老年人骨折風(fēng)險[13]。作為腦梗死獨立危險因素，高同型半胱氨酸血癥應(yīng)在腦梗死患者的治療中給予足夠的干預(yù)治療。

蛋白質(zhì)作為機體三大營養(yǎng)物質(zhì)之一，其代謝過程中可產(chǎn)生高半胱氨酸，高半胱氨酸在血液中的含量與心腦血管疾病相關(guān)，其作為腦梗死的危險因素，應(yīng)在其合成、代謝方面限制其在血液中的含量，如B組維生素類、海鮮和青菜中的葉酸鹽可使血液中高半胱氨酸降低，從而減少7%～9%心腦血管疾病的發(fā)病率。甲基四氫葉酸在蛋氨酸合成酶的作用下，體內(nèi)約一半以上的高半胱氨酸會生成蛋氨酸和四氫葉酸[14]，作為代謝中間產(chǎn)物，在N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶的作用下，四氫葉酸可生成甲基四氫葉酸;通過轉(zhuǎn)硫基作用，其余的Hcy，一部分形成半胱氨酸，終產(chǎn)物為丙酮酸、硫酸和水，另一部分則生成同型絲氨酸。Hcy會損傷血管內(nèi)皮細胞，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮平滑肌細胞增生，使血小板功能增強，促進梗死形成。其回收過程中主要依賴體內(nèi)葉酸和維生素B12、另外，在維生素B6的參與下高半胱氨酸可轉(zhuǎn)換成半胱氨酸。通過補充肌酸可使高半胱氨酸在體內(nèi)的產(chǎn)生減少[15]。

一些長期服用氨甲喋呤或異煙肼等抗結(jié)核藥的患者，吸煙、酗酒、攝入脂肪過多以及精神壓力過大等不良生活方式，可導(dǎo)致高半胱氨酸血癥。人體絕大多數(shù)高半胱氨酸在腎臟代謝，約占99%。大部分經(jīng)腎臟清除，約占70%。通過食用富含維生素的水果蔬菜和攝入低脂的乳制品，降低總脂肪和飽和脂肪的含量，可降低高半胱氨酸水平，從而使缺血性心臟病和中風(fēng)的危險降低。

通過對196例腦梗死患者（其中急性腦梗死患者98例，非急性腦梗死患者98例）臨床觀察，分別測定其同型半胱氨酸等相應(yīng)的指標，經(jīng)過相關(guān)分析、研究，明確腦梗死患者血同型半胱氨酸升高程度，與對照組比較，證實血同型半胱氨酸的升高是腦梗死的重要危險因素之一，通過對腦梗死患者治療，口服維生素B6、B12、葉酸可降低血漿同型半胱氨酸水平，從而降低腦梗死的發(fā)生[16]。本研究探討了維生素B6、維生素B12、葉酸及同型半胱氨酸等因素與缺血性腦卒中之間的關(guān)系，為缺血性腦卒中的預(yù)防和治療提供參考數(shù)據(jù)。

綜上所述，血漿同型半胱氨酸水平升高是缺血性腦血管病的獨立危險因素，維生素B6、維生素B12、葉酸對高血漿同型半胱氨酸血癥的治療有效，從而評價腦梗死的預(yù)后。

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（收稿日期：2021-05-11）