葡萄胎繼發(fā)子宮上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邱世康，姜慧慧，李長忠，鄒永輝

上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）是一種來源于絨毛膜羊膜型中間滋養(yǎng)細(xì)胞較為罕見的惡性腫瘤[1]，占所有妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）的1.39%～2.00%[2]。ETT 最早于1998 年由Shih 等[3]發(fā)現(xiàn)。ETT常與前次妊娠史有關(guān)，其中大部分繼發(fā)于前次正常妊娠，繼發(fā)于GTN 者非常罕見[4]。本研究報告1 例繼發(fā)于葡萄胎的子宮ETT，并結(jié)合有關(guān)個案報道，總結(jié)該類ETT 的臨床和病理特點，提高對該疾病的認(rèn)識，探究合理的診斷、治療方案。

1 病例報告

患者 女，32 歲，因陰道不規(guī)則出血4 個月，于2014 年12 月28 日收入山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院（我院）。患者孕2產(chǎn)1，2012 年末次妊娠時因妊娠后良性葡萄胎而行清宮術(shù)，術(shù)后隨訪未見復(fù)發(fā)。患者于2014 年8 月上旬開始陰道出血，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行超聲檢查未提示宮腔內(nèi)包塊，止血藥物治療無效。2014 年10 月因腹脹就診于我院婦科門診，婦科檢查示：子宮體飽滿，如孕2 個月大小，活動度可，盆腔未探及明顯腫塊。腹部超聲示：子宮內(nèi)膜增厚，宮腔內(nèi)包塊，大小約3.2 cm×3.1 cm×1.5 cm，透聲不均質(zhì)，內(nèi)見少量血流信號。血人絨毛膜促性腺激素β 亞單位（human chorionic gonadotrophin-β，βhCG）為91.34 IU/L。胸部CT 示：右下肺單個結(jié)節(jié)，直徑約8 mm，考慮為可疑轉(zhuǎn)移灶?；颊咚煊谖以洪T診行宮腔鏡探查，術(shù)中見左側(cè)子宮體近宮角處有一粉紅色息肉樣贅生物，大小約2.5 cm，觸之易出血。鏡下完整切除腫物后行病理檢查示：子宮內(nèi)膜滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤伴片狀壞死。完善檢查后考慮診斷為ETT 伴可疑肺轉(zhuǎn)移，擬行子宮切除及術(shù)后靜脈化療?；颊呷朐汉?014 年12 月28 日行筋膜外全子宮切除術(shù)。術(shù)中見子宮增大如孕2 個月，剖視見：肌壁厚約2 cm，內(nèi)膜較粗糙，厚約0.5 cm，宮內(nèi)未見明顯結(jié)節(jié)，雙側(cè)卵巢及輸卵管未見侵及，盆腔淋巴結(jié)未觸及增大，腸系膜未見轉(zhuǎn)移。術(shù)后病理示：瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀、片狀分布，鑲嵌在平滑肌組織間，侵及約1/2 肌層；細(xì)胞巢內(nèi)顯著出血壞死，周圍可見嗜酸性玻璃樣物質(zhì)，見圖1；子宮峽部及宮頸未見累及，雙側(cè)宮旁及陰道斷端切緣未查見腫瘤細(xì)胞。免疫組織化學(xué)染色示：hCG 部分陽性（見圖2），E-鈣黏蛋白（E-cadherin）陽性，人胎盤催乳素（human placental lactogen，HPL）陽性，胎盤堿性磷酸酶（placental alkaline phosphatase，PLAP）個別細(xì)胞陽性，P63 陽性（見圖3），細(xì)胞角蛋白5/6（cytokeratin 5/6，CK5/6）陰性，Ki-67 指數(shù)為75%，最終診斷為ETT。術(shù)后第7 天開始給予5-氟尿嘧啶1 500 mg、長春新堿2 mg 和放線菌素D 0.4 mg 靜脈化療，共進(jìn)行了3次，化療間隔為3～4 周?；熎陂g監(jiān)測血hCG 水平呈下降趨勢，化療不良反應(yīng)不明顯。靜脈化療完成2 個月后于門診復(fù)查盆腔超聲示：子宮切除后表現(xiàn)，無明顯復(fù)發(fā)征象；血hCG 為0.10 IU/L；胸部CT 示：右下肺結(jié)節(jié)消失。患者后期未定期超聲復(fù)查，但隨訪至2021 年8 月無臨床復(fù)發(fā)表現(xiàn)。

圖1 患者術(shù)后腫瘤細(xì)胞病理圖（HE×100）

圖2 腫瘤細(xì)胞hCG 表達(dá)陽性（SP 法×100）

圖3 腫瘤細(xì)胞P63 表達(dá)陽性（SP 法×100）

2 文獻(xiàn)報告病例及本例特點

ETT 發(fā)病率低且診斷十分困難，故目前報道較少。本研究檢索到從數(shù)據(jù)庫建立截至2021 年8 月PubMed 收錄的相關(guān)報告共141 篇，根據(jù)其中相關(guān)的病史敘述，篩選出6 例有明確的前次GTN 病史的ETT 病例，連同本病例總結(jié)該類疾病的相關(guān)臨床診斷特點、病理特征及治療預(yù)后情況。

患者的臨床特征見表1，患者年齡范圍24～66 歲；確診距離上次妊娠時間1.5～17 年。其中4 例繼發(fā)于葡萄胎，1 例繼發(fā)于胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，1 例繼發(fā)于胎盤部位結(jié)節(jié)，1 例繼發(fā)于絨毛膜癌。患者的主要發(fā)病癥狀包括子宮異常出血及腹壁包塊并以前者多見，患者初診血hCG 水平除1 例有明顯肺轉(zhuǎn)移者較高外，其余患者均較低甚至為陰性?；颊吣[瘤大多位于子宮體及子宮底部，腫瘤直徑多數(shù)小于5 cm?；颊叩拿庖呓M織化學(xué)特征見表2，其中免疫組織化學(xué)陽性率較高的有CK AE1/AE3、P63、β-hCG 和HPL等，Ki-67 指數(shù)均較高，最高為77%?；颊叩闹委燁A(yù)后情況見表3，根據(jù)患者腫瘤進(jìn)展情況及年齡、生育情況進(jìn)行了手術(shù)治療，最小的手術(shù)范圍為全子宮切除，圍絕經(jīng)期和無生育要求的患者視情況進(jìn)行了單側(cè)或雙側(cè)附件的切除，1 例患者進(jìn)行了盆腔淋巴結(jié)清掃。各例患者手術(shù)后監(jiān)測血hCG 水平基本轉(zhuǎn)陰，遂半數(shù)的患者未行輔助化療。過半數(shù)患者隨訪15～30個月未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

表1 繼發(fā)于前次GTN 的ETT 患者的臨床特征資料

表2 繼發(fā)于前次GTN 的ETT 患者的腫瘤組織免疫組織化學(xué)特征

表3 繼發(fā)于前次GTN 的ETT 患者的治療方案及預(yù)后情況

3 討論

3.1 發(fā)病特點及臨床表現(xiàn)中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（intermediate trophoblast tumor，ITT）可分為胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和ETT。其中ETT 來源于絨毛膜羊膜型中間滋養(yǎng)細(xì)胞，因其發(fā)病率較低故缺乏大宗病例報告，目前報道的僅有百余例[11]。有研究稱ETT 常與前次妊娠史密切相關(guān)[4]，其中繼發(fā)于GTN 的報道遠(yuǎn)少于繼發(fā)于正常妊娠者，故本研究對于這種特殊ETT 的臨床特點進(jìn)行了總結(jié)討論。有研究報道，ETT患者的平均年齡為38 歲，絕經(jīng)后婦女少見，發(fā)病時距前次妊娠時間平均為6.2 年[2，6]，而在繼發(fā)于前次GTN 的患者中除1 例已絕經(jīng)[6]外，均為育齡期女性，其發(fā)病時距前次妊娠時間平均為2.4 年，短于其他ETT 患者。有研究表明大約70%的ETT 發(fā)生在子宮內(nèi)，也可發(fā)生在其他部位，如陰道、子宮闊韌帶、輸卵管、卵巢和子宮旁周圍軟組織等[7]。而有些繼發(fā)于GTN的ETT 的發(fā)生部位較特殊，既可以出現(xiàn)在子宮內(nèi)，也可以單獨表現(xiàn)為宮外疾病，如Yang 等[8]報道的1 例表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)腹壁腫塊的ETT 患者，因在手術(shù)中未發(fā)現(xiàn)生殖器官病變而認(rèn)為其可能單獨發(fā)生在腹部剖宮產(chǎn)瘢痕處，該患者與Chen 等[7]報道的1 例繼發(fā)于胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的患者均有剖宮產(chǎn)史及多次人工流產(chǎn)史，提示剖宮產(chǎn)或刮宮等有創(chuàng)操作可能會增加前次滋養(yǎng)細(xì)胞疾病轉(zhuǎn)移并繼發(fā)ETT 的風(fēng)險。ETT 主要表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血，當(dāng)合并器官轉(zhuǎn)移時可出現(xiàn)其他癥狀，肺部是最常見的子宮外轉(zhuǎn)移部位，占所有病例的19.0%[12]，超過50%的肺轉(zhuǎn)移患者會出現(xiàn)呼吸道癥狀。而繼發(fā)于GTN 的ETT 患者同樣存在肺轉(zhuǎn)移的情況，且出現(xiàn)肺部癥狀時可能提示病情嚴(yán)重，如Jashnani 等[9]報道的1 例繼發(fā)于葡萄胎的ETT 患者，在出現(xiàn)呼吸道癥狀后2 個月即死于呼吸衰竭，而本例患者在發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)時尚無肺部癥狀，故治療后預(yù)后較好。這說明在高度懷疑ETT時應(yīng)完善胸部CT 等檢查，既有利于該病確診又能綜合評估腫瘤轉(zhuǎn)移情況采取合理治療方案。

3.2 臨床診斷特點ETT 常伴有β-hCG 輕度升高，有報道稱約90%的患者在初次接診時β-hCG 均不高于2 500 IU/L[13]。雖然已經(jīng)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移患者的βhCG 水平較轉(zhuǎn)移前略有升高，但仍有70%的病例低于2 500 IU/L，少數(shù)病例（6.8%）在初次接診時可為陰性[14]。本文分析發(fā)現(xiàn)，包括筆者收治的這例患者在內(nèi)的繼發(fā)于非惡性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者的初診β-hCG均較低，而1 例繼發(fā)于絨毛膜癌的患者在初診時βhCG 即大于6 500 IU/L[10]，這可能提示前次GTN 的惡性程度與繼發(fā)ETT 病情有關(guān)，但由于例數(shù)過少仍需要進(jìn)一步證實。

影像學(xué)證據(jù)對ETT 的鑒別診斷有一定價值，但特異度不高。其中超聲檢查是臨床上懷疑GTN 時首先應(yīng)進(jìn)行的常規(guī)影像學(xué)檢查。ETT 患者的超聲圖像存在相似特征，如子宮肌壁內(nèi)邊界清楚的單發(fā)結(jié)節(jié)，其高度異質(zhì)性且邊界被低回聲組織形成的聲暈圈包圍，往往不侵犯宮頸或肌層等[15]。由于ETT 病灶內(nèi)的血管不豐富，故多普勒血流成像對ETT 的診斷價值有限。此外超聲造影（contrast-enhanced ultrasound）可以為診斷ETT 提供更準(zhǔn)確的影像學(xué)證據(jù)，有報道稱其病灶超聲造影的強(qiáng)化模式多為周邊環(huán)狀增強(qiáng)伴球狀向心性強(qiáng)化，向心充盈完全且消退迅速。這與GTN病灶彌漫性和持續(xù)性強(qiáng)化的增強(qiáng)模式有所不同[16]。這些特點與本病例超聲發(fā)現(xiàn)是相符的，但報告中總結(jié)的2 例有明確剖宮產(chǎn)史患者的超聲圖像較特殊[7-8]，其超聲檢查發(fā)現(xiàn)的病變分布與手術(shù)切口位置有關(guān)，這進(jìn)一步證實了手術(shù)干預(yù)可能增加該類繼發(fā)ETT發(fā)生的風(fēng)險，此外也提示超聲檢查可能對其病變來源有鑒別診斷價值。

3.3 病理診斷特點大部分典型病例可以通過常規(guī)病理確診，但化療后患者不典型的腫瘤細(xì)胞形態(tài)會影響病理診斷的準(zhǔn)確性[17-18]，此時免疫組織化學(xué)證據(jù)有助于同其他GTN 的鑒別。ETT 免疫組織化學(xué)的特點為CK、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、α 抑制素（α-inhibin）、E-cadherin 和上皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）均呈彌漫陽性，其他常見的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物如β-hCG、HPL、黑色素瘤細(xì)胞黏附分子（melanoma cell adhesion molecule，Mel-CAM）以及PLAP 僅有非常少的細(xì)胞陽性，Ki-67 指數(shù)常小于25%[16]。而GTN 繼發(fā)ETT 的個案中，β-hCG 和HPL 陽性率均較高，尤其是1 例繼發(fā)于絨毛膜癌并同時存在絨毛膜癌組織的混合性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者，β-hCG 和HPL 呈現(xiàn)出局灶強(qiáng)陽性[10]。這種混合性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的特殊免疫組織化學(xué)表現(xiàn)可能會干擾病理學(xué)診斷，而這種罕見情況在繼發(fā)于前次GTN 的ETT 患者中似乎并不少見，這提示臨床在診斷中應(yīng)結(jié)合病理特點及患者的既往病史以提高鑒別率。Ki-67 指數(shù)常提示腫瘤的惡性程度和預(yù)后情況，ETT 中約為10%～25%[16]，除在肺轉(zhuǎn)移患者中可升高外，與前次GTN 惡性程度可能相關(guān)，本文中1 例前次為絨毛膜癌的ETT 患者Ki-67 指數(shù)為77%[10]，該患者在接受了手術(shù)和多次化療后，監(jiān)測β-hCG 下降較其他患者慢，且有化療間期升高的情況。這點仍需更多病例報道證實。

3.4 治療方法及預(yù)后特點不同地區(qū)對ETT 治療的差異較大且尚未達(dá)成共識，2020 年的歐洲滋養(yǎng)層疾病治療組織（European Organisation for Treatment of Trophoblastic diseases，EOTTD）發(fā)布的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的治療和轉(zhuǎn)診指南一般認(rèn)為，需要根據(jù)腫瘤分期及距前次妊娠間隔采取不同治療方案，距前次妊娠間隔小于4 年的早期患者可行子宮切除后隨訪觀察，大于4 年的早期患者需增加含鉑方案化療；小于4 年的中期患者建議在化療后切除可能的殘留病灶；大于4 年或晚期患者可進(jìn)行帕姆單抗等其他試驗性治療。手術(shù)應(yīng)盡可能保證切緣陰性，術(shù)中懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或術(shù)前影像檢查懷疑有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，可考慮行淋巴結(jié)清掃。指南還推薦進(jìn)行遺傳學(xué)檢查確定本次病變來源于哪一次既往妊娠以進(jìn)行合適的治療[19]。

本病例首次應(yīng)用了5-氟尿嘧啶+長春新堿+放線菌素D 來治療ETT 并取得了較滿意的效果，但對比總結(jié)的其他個案在預(yù)后上并無明顯優(yōu)勢，故對于繼發(fā)于GTN 的ETT 患者化療的指征和方案仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，由于繼發(fā)于前次GTN 的ETT 患者極為罕見，其特殊臨床診斷特點、病理特征需引起臨床醫(yī)師重視，并應(yīng)收集更多病例，提高對該疾病的認(rèn)識，改善該疾病的治療方式及預(yù)后。