他克莫司治療兒童腎小球疾病血藥濃度監(jiān)測(cè)及臨床療效評(píng)價(jià)

陳慧穎 鄧芳 梅康康 詹迪迪 彭寅 蔡和平

原發(fā)性腎小球疾病是兒童常見的腎臟疾病。免疫機(jī)制是大多數(shù)原發(fā)性腎小球疾病的主要環(huán)節(jié)。免疫抑制劑在腎小球疾病的治療中起著重要作用。他克莫司是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，通過抑制白細(xì)胞介素-2的產(chǎn)生和T淋巴細(xì)胞的活化發(fā)揮免疫抑制作用。他克莫司還可以通過穩(wěn)定足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架發(fā)揮非免疫作用，從而改善蛋白尿[1]。與環(huán)孢素A相比，他克莫司具有較強(qiáng)的免疫抑制作用和較少的不良反應(yīng)。它是一種免疫抑制劑，廣泛用于兒童腎病。然而，由于他克莫司治療窗口狹窄，用藥后個(gè)體間的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)存在很大差異。臨床上，有必要通過治療藥物監(jiān)測(cè)來調(diào)整藥物劑量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生[2]。目前，筆者發(fā)現(xiàn)關(guān)于他克莫司治療兒童腎小球疾病的藥物監(jiān)測(cè)研究較少。有鑒于此，回顧性分析我院2019年4月至2021年4月服用他克莫司兒童的他克莫司血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，評(píng)價(jià)兒童的臨床療效和不良反應(yīng)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年4月至2021年4月入住我院腎內(nèi)科，診斷為腎小球疾病的患兒。入院期間患兒遵醫(yī)囑服用他克莫司治療且定期監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度為研究對(duì)象。記錄患兒病史資料、腎臟病理、用藥情況及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等，并對(duì)血藥濃度分布情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患兒病例；(2)不能按時(shí)隨訪的病例；(3)未按照醫(yī)囑服藥的病例。

1.3 藥物治療方案 采用他克莫司(0.05～0.1 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合中等劑量潑尼松片(0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)或等效劑量甲潑尼龍片口服。他克莫司每日每隔12 h口服給藥，餐前1 h 或餐后2 h服用。服藥1周后清晨空腹采血進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測(cè)(目標(biāo)范圍為 5～10 ng/ml)，用藥過程中根據(jù)患兒的血藥濃度結(jié)果、臨床療效及是否發(fā)生不良反應(yīng)等情況進(jìn)行劑量調(diào)整。連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 血藥濃度測(cè)定 患兒服用他克莫司至少1周，清晨空腹抽取血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)靜脈血2 ml置 置于EDTA抗凝管中。采用的分析儀器為西門子 Viva-E血藥濃度檢測(cè)儀，嚴(yán)格按照試劑盒說明書采用酶放大免疫檢測(cè)方法，測(cè)定他克莫司全血藥物谷濃度。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià) 考察規(guī)律用藥時(shí)間6個(gè)月、定期隨訪、臨床資料完整的患兒，療效評(píng)價(jià)分析和記錄不良反應(yīng)。對(duì)患兒用藥前及用藥后的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如血常規(guī)、尿常規(guī)、生化水平等進(jìn)行詳細(xì)記錄。對(duì)納入患兒在服藥后 1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月療效評(píng)價(jià)，具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)完全緩解(CR)：血生化及尿檢查完全正常；(2)部分緩解(PR)：晨尿蛋白陽(yáng)性(++)和(或)水腫消失、血清白蛋白大于 25 g/L；(3)未緩解(NR)：晨尿蛋白≥(+++)。

2 結(jié)果

2.1 患兒一般資料 2019年4月至2021年4月服用他克莫司治療腎小球疾病并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的病例，共89例，其中男66例，女23例；平均年齡(7.64±4.19)歲。查閱患兒的一般情況、腎臟病理結(jié)果統(tǒng)計(jì)如下。見表1。

表1 服用他克莫司治療腎小球疾病患兒基本資料

2.2 臨床療效評(píng)價(jià) 規(guī)律用藥時(shí)間6個(gè)月、定期隨訪、臨床資料完整的患兒共計(jì)44例，服用TAC 1個(gè)月時(shí)完全緩解率為72.72%，部分緩解率4.55%，未緩解率為22.73% ；服用3個(gè)月完全緩解率為72.72%，部分緩解率為13.64%，未緩解率為13.64%；服用6個(gè)月完全緩解率為84.09%，部分緩解率為2.27%，未緩解率為13.64%。見表2。

表2 不同病理類型患兒服用他克莫司1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月的臨床療效 例(%)

2.3 不良反應(yīng) 89例患兒在治療期間，共計(jì)發(fā)生15例不良反應(yīng)。出現(xiàn)感染10例，其中肺部感染6例，皮膚軟組織感染2例，胃腸道感染1例，泌尿系感染1例；肌酐升高2例；血糖升高1例；肝功能異常1例。

2.4 他克莫司血藥濃度監(jiān)測(cè) 89例患者共計(jì)監(jiān)測(cè)201例次，他克莫司血藥濃度分布情況如下：谷濃度<5 ng/ml的占48.76%，谷濃度5～10 ng/ml的占48.26%，谷濃度>10 ng/ml的占2.98%，納入評(píng)價(jià)的44例他克莫司血藥谷濃度比較，CR組平均血藥谷濃度為(5.55±1.63)ng/ml，PR組平均血藥谷濃度為(5.96±2.79)ng/ml，NR組平均血藥谷濃度為(4.57±1.83)ng/ml。CR組平均血藥谷濃度與PR組平均血藥谷濃度比較，無(wú)明顯差異(P>0.05)。CR組平均血藥谷濃度與NR組平均血藥谷濃度比較具有顯著性差異(P<0.05)。

2.5 臨床指標(biāo)變化 隨訪患兒在治療1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月后各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)比較結(jié)果顯示血清白蛋白在用藥1個(gè)月后比用藥前顯著升高(P<0.05)，24 h尿蛋白、血膽固醇在用藥1個(gè)月后比用藥前顯著降低(P<0.05)，三酰甘油而在治療3個(gè)月后比用藥前顯著降低(P<0.05)。血肌酐在治療期間無(wú)顯著性變化(P>0.05)。見表3。

表3 他克莫司用藥前后臨床指標(biāo)變化

3 討論

本研究回顧性對(duì)我院2019年4月至2021年4月，89例應(yīng)用他克莫司治療腎小球疾病的患兒進(jìn)行研究調(diào)查。研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司治療的腎小球疾病中最常見的病理類型為微小病變。兒童腎病綜合征(NS)的腎臟病理改變多為微小病變[4]，對(duì)激素治療敏感，80%～90% 的NS患兒初始激素治療可獲完全緩解，但有76%～93%的患兒復(fù)發(fā)，其中45%～50%為頻復(fù)發(fā)NS(FRNS)或激素耐藥NS(SDNS)[5]。FRNS和SDNS多選擇加用免疫抑制劑，例如他克莫司等進(jìn)行治療。Wang等[6]研究，他克莫司在38例 FRNS/SDNS兒童中維持緩解及減少?gòu)?fù)發(fā)的療效，他克莫司0.05～0.15 mg·kg-1·d-1，隨訪12個(gè)月。治療6個(gè)月時(shí)，他克莫司組緩解率(完全緩解和部分緩解)為97.3%。本研究與之相仿，研究表明他克莫司用于治療難治性病理類型微小病變型NS，治療6個(gè)月后緩解率(CR+PR)為92.31%。他克莫司對(duì)不同病理類型的腎小球疾病作用機(jī)制不盡相同。Alport綜合征為Col4A3或4或5基因突變所導(dǎo)致的遺傳性腎臟疾病[7]。本研究隨訪4例患兒中，應(yīng)用他克莫司后只有一例患兒疾病得到緩解。而姚小丹等[8]研究報(bào)道，5例Alport患者用他克莫司治療后發(fā)現(xiàn)，他克莫司可降低蛋白尿，改善血清白蛋白水平。研究不一致原因可能為患者發(fā)病年齡和生理病理狀態(tài)不同。筆者發(fā)現(xiàn)目前單獨(dú)分析紫癜腎炎或MsGPN 時(shí)他克莫司治療窗的文獻(xiàn)很少。

文獻(xiàn)報(bào)道他克莫司主要的不良反應(yīng)為感染、糖耐量異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[9]，本次研究結(jié)果與之相仿。隨訪過程中發(fā)現(xiàn)無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，其中一般不良反應(yīng)15例，10例患兒出現(xiàn)感染，感染發(fā)生率高達(dá)11.24%。1例腎功能異常的患兒為基礎(chǔ)血肌酐值較高，初始應(yīng)用 他克莫司時(shí)劑量未減量，用藥1個(gè)月后監(jiān)測(cè)他克莫司血藥谷濃度為9.2 ng/ml。減少劑量后，患兒血肌酐情況好轉(zhuǎn)。另外本研究未發(fā)現(xiàn)服用他克莫司前后患兒血肌酐有顯著性改變。但是仍建議服用他克莫司每3個(gè)月監(jiān)測(cè)腎功能，如果血肌酐較基礎(chǔ)值增高30%以上或伴有腎小管功能異常時(shí)，應(yīng)將減少他克莫司劑量或停藥。

根據(jù)2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組制定的兒童 NS 診治指南，推薦他克莫司有效血藥谷濃度范圍為 5～10 ng/ml[10]。本研究他克莫司血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示總體達(dá)標(biāo)率較低，達(dá)標(biāo)率為 48.26%。周艷等[11]對(duì)兒童腎病綜合征患兒他克莫司血藥濃度回顧性分析時(shí)報(bào)道，86例患兒，147例次血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，僅有40.14%在目標(biāo)血藥濃度范圍內(nèi)。此外，研究發(fā)現(xiàn)不同療效組平均他克莫司血藥谷濃度顯著差異，說明血藥濃度是影響療效的重要因素。他克莫司治療窗窄，藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，一直是臨床用藥需要解決的難題，因此規(guī)律的監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度為保證安全、有效、適宜治療所必須。

Li等[12]研究結(jié)果表明他克莫司能夠迅速減少成人腎病綜合征患者的蛋白尿。本研究與之相仿，患兒服用他克莫司治療1個(gè)月后，24 h尿蛋白比用藥前顯著降低。他克莫司能夠降低蛋白尿可能的原因?yàn)門AC可直接抑制足細(xì)胞的磷酸酶、蛋白及其他足細(xì)胞裂孔隔膜(slit diaphragm，SD)成分的再分布，從而減少蛋白尿的形成[13]。此外本研究發(fā)現(xiàn)用藥前血清白蛋白與用藥1個(gè)月后比較顯著升高(P<0.05)，說明他克莫司對(duì)血清蛋白水平影響顯著。王映俊等[14]研究報(bào)道，ALB水平與他克莫司濃度/劑量呈負(fù)相關(guān)。ALB水平是衡量難治性腎病綜合征疾病進(jìn)展情況的重要生化指標(biāo)。ALB升高表明腎病綜合征好轉(zhuǎn)。朱旭等[15]對(duì)40例膜性腎病患者服用他克司療效評(píng)價(jià)研究，結(jié)果應(yīng)用他克莫司后血脂無(wú)顯著性差異。本研究發(fā)現(xiàn)患兒應(yīng)用他克莫司后血膽固醇在用藥1個(gè)月后比用藥前顯著降低，三酰甘油而在治療3個(gè)月后比用藥前顯著降低。本研究與報(bào)道不一致原因可能為患者年齡以及病理生理情況不同。

綜上所述，他克莫司用于治療腎小球疾病，療效肯定，安全性高，是兒童難治性腎小球疾病的一個(gè)可靠的選擇。治療過程中需要規(guī)律監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度以達(dá)到個(gè)體化用藥。