卒中后抑郁與高死亡風險研究進展

劉波 崔彥龍

中風是老年人口死亡的主要原因，最新研究進展其中85%卒中為缺血性，12% 是出血性卒中[1]。在中國，數(shù)據(jù)調(diào)查顯示每年新發(fā)中風病例 250 萬[2]。腦血管疾病多辦法神經(jīng)精神障礙，它們的關聯(lián)包括抑郁癥、焦慮癥、冷漠、認知障礙、躁狂癥、精神病、病理性情感表現(xiàn)、災難性反應、疲勞和失認癥。卒中后抑郁(Post stroke depression,PSD)首次被Folstein等[3]研究證實，他們發(fā)現(xiàn)與因骨科損傷而造成身體損傷的患者相比，中風后抑郁的患者更為常見。PSD是腦卒中后常見的并發(fā)癥，與較差的預后有關，特別是在嚴重中風、伴認知障礙和(或)殘疾的患者中更加普遍且危害嚴重，導致患者殘疾率、卒中復發(fā)率、認知障礙發(fā)生率和死亡率均有所增加。PSD 應包括卒中后抑郁癥狀 (PSDS) 和卒中后抑郁癥 (PSDD)。PSDS 與中風同時發(fā)展，可能是由于直接腦損傷或?qū)χ酗L的急性心理社會反應，而 PSDD 是由中風或中風后遺癥引起的內(nèi)源性抑郁癥，通常發(fā)生在中風后6個月內(nèi)。PSDS 的持續(xù)時間相對較短(大約 12 周)，而 PSDD 平均持續(xù) 39 周。據(jù)報道，PSD 患者的自殺意念在急性期和晚期的發(fā)生率分別為 6.6% 和 11.3%[4]。中國腦卒中康復指南中將PSD定義為繼發(fā)于出血或缺血性卒中后，表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙，是一種繼發(fā)性抑郁癥，中國精神障礙分類及診斷標準(CCMD-3)把其歸入“腦血管病所致精神障礙”[5]。國內(nèi)PSD總發(fā)病率約為31%～34.2%，隨著康復過程進展有18.5%～20.2%的患者確診輕度抑郁，有3.7%～19.3%的患者確診重度抑郁[6，7]；國外一項包括9919人的流行病學隨訪研究數(shù)據(jù)表明PSD可導致患者死亡率增加35倍(HR=35.33；95% CI=7.79～160.32)，而國內(nèi)一項囊括了12項研究共計243 826名患者參與的薈萃分析數(shù)據(jù)表明PSD患者的死亡率是非PSD患者的3.5～10倍[8，9]，提示臨床醫(yī)生早期識別、預防和治療PSD有及其重要的臨床應用價值。

1 PSD的臨床表現(xiàn)和診斷

1.1 臨床表現(xiàn) PSD患者的臨床表現(xiàn)不具有特異性，一般同功能性抑郁的表現(xiàn)相似，多表現(xiàn)為各種不同的癥狀，如焦慮、早醒、失眠、遲鈍、興趣喪失、情緒低落、不明原因疼痛等。除此之外2%～3%的PSD患者考慮可能患有隱匿性抑郁，表現(xiàn)具有抑郁的癥狀但無悲傷的情緒。

1.2 診斷 PSD 的最佳篩查和識別對于后續(xù)治療和管理至關重要；然而，目前還沒有確定的 PSD 診斷標準。PSD的識別和診斷通?；谂R床實踐中詳細的臨床評估和篩查量表工具的結合。國內(nèi)多使用的《精神疾病分類方案與診斷標準》(CCMD-3)，國外應用《國際疾病分類》ICD-10、或者是《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》(DSM-V)。臨床使用的量表包括但不限于貝克抑郁量表(Beck depression inventory,BDI)[10]、醫(yī)院焦慮和抑郁量表(the Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS)[11]、韋克斯勒抑郁量表(Wechsler Depression Rating Scale,WDRS)、抑郁癥狀快速量表(the Quick Inventory of Depressive Symptomatology,QIDS)、蒙哥馬利抑郁評定量表(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale，MADRS)[12]和患者健康問卷 (the patient health questionnaire，PHQ)[13]等。PHQ-9 是最常用的 PSD 篩查工具之一，在初級篩查中具有很高的有效性和可靠性。一項關于個體患者的數(shù)據(jù)薈萃分析表明，PHQ-9 評分為10分時臨界值產(chǎn)生了最大的診斷性能，PHQ-9 的敏感性和特異性分別為 0.82 和 0.97[14]。Sun等[15]對中文版抑郁量表信度和效度進行了系統(tǒng)評價，結果表明以上量表Cronbach’s系數(shù)均>0.8，而重測信度和分半信度均>0.7，結果表明內(nèi)部一致性和穩(wěn)定性較好，中文版抑郁量表的信效度可以接受。雖然各量表對PSD的篩選能力沒有顯著差異，但影響誤分類的因素存在差異。臨床使用中更加推薦使用較少軀體項目評估的量表來篩查 PSD，尤其是在卒中的急性期。

2 PSD的危險因素

2.1 遺傳因素 機體基因序列從個體出生時已經(jīng)定型，但當一個人面臨較大的壓力時，常見的遺傳變異可能會改變個體的部分基因從而賦予其發(fā)展精神性疾病的可能性。目前基因研究已經(jīng)篩選出一部分可能會導致PSD的基因，5-羥色胺轉運蛋白基因多態(tài)性(5-HTTLPR)和STin2 VNTR基因多態(tài)性與中風幸存者并發(fā)抑郁癥有關[16]。5-HTTLPR 的表觀遺傳修飾也與 PSD 的發(fā)生和嚴重程度有關，基因的甲基化修飾改變也和PSD相關。在對一組卒中后12個月發(fā)現(xiàn)嚴重抑郁癥的 PSD患者進行基因分析時發(fā)現(xiàn)，其腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)呈現(xiàn)高程度的甲基化改變[17]。

2.2 人口學資料 一項包括556名參與者目的是調(diào)查PSD患病率在種族之間差異的研究，參與者平均年齡為64歲，其中涉及拉丁裔、黑人和白人，最終結果提示，與非拉丁裔同行相比，拉丁裔中風幸存者的抑郁癥患病率明顯更高[18]。對于年齡>65歲的急性缺血性卒中患者分析結果提示亞裔患者并發(fā)PSD的幾率較低(OR=0.83；95%CI=0.74～0.94)[19]。性別對PSD患者的影響目前尚不明確，一項包括24項薈萃分析的研究報告顯示，有 13 項研究表明性別不是 PSD 的重要危險因素。然而，這些研究中有1/3又將女性確定為 PSD 的危險因素。年齡較小也被認為是預測PSD的重要因素[20]。社會經(jīng)濟地位越低且受教育程度越低患者PSD的風險越高[21,22]。

2.3 精神病史和既往病史 抑郁或焦慮或抑郁合并焦慮的既往病史一直被認為是 PSD 的危險因素[23,24]。抑郁癥家族史也與 PSD 有關。高血壓和高膽固醇血癥等主要心血管危險因素似乎與 PSD 無關，但PSD患者往往患有糖尿病[20,22]。

2.4 卒中程度和病變部位 有高級別證據(jù)表明中風嚴重程度與PSD之間存在顯著關聯(lián)[24,25]。將特定大腦區(qū)域的中風病變與PSD聯(lián)系起來的想法可以追溯到20世紀初，當時研究者觀察到大腦的一定區(qū)域的局灶性損傷會導致卒中患者并發(fā)精神癥狀[26]。1977 年，根據(jù)對 20 名腦卒中患者的觀察，首次提出腦卒中后心境障礙與右半球腦卒中的聯(lián)系[3]。對參與抑郁癥病理生理學的大腦網(wǎng)絡的更多了解 促使研究者對與 PSD 相關的中風病變位置有了更精確的解釋。PSD的嚴重程度與病灶的位置有關[27,28]。當病變位于左前半球、右半球(和左側邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦回路時與 PSD 有關[29]。

2.5 其他 一份來自中國浙江省的橫斷面研究中，提出一個較新的相關因素即新鮮蔬菜的消費。在結合 25 個低收入和中等收入國家的青少年數(shù)據(jù)后，蔬菜消費與抑郁癥狀之間的關聯(lián)僅在女性中較顯著。由于目前的證據(jù)很少，需要更多的研究來探索中風幸存者之間的這種關聯(lián)[30,31]?；加兄酗L后抑郁癥的參與者在日常生活活動中的獨立性較差，日常生活能力(activities of daily living，ADL)評分較低也是PSD患者的危險因素[32]。

3 PSD患者死亡率增加的可能原因

在中國進行的一項全國性研究發(fā)現(xiàn)，PSD 可能是中風致死的危險因素[33]。Bartoli等[34]評估了早期 PSD 與死亡率之間的關聯(lián)，這項薈萃分析共計納入了 7 項研究，涉及119 075人，其中 17 609人患有早期 PSD；研究發(fā)現(xiàn) PSD 受試者的死亡率高于非抑郁受試者(RR=1.50；95%CI=1.28～1.75；P<0.01)。Ayerbe等[35]的研究同樣證實患有抑郁癥的受試者在5年內(nèi)表現(xiàn)出更高的死亡率(HR=1.41；95% CI=1.13～1.77；P=0.002)。

3.1 年齡 從長遠來看，抑郁癥與卒中后死亡率的增加有關，并且這種關聯(lián)在年輕的卒中幸存者中更強。青年人更容易發(fā)生PSD，年齡增加與 PSD 的發(fā)病率降低相關(OR=0.95；95% CI =0.94～0.97)[20]。在<65歲的患者中，抑郁癥與死亡率之間的關聯(lián)強于≥65歲的患者(HR =3.29；95% CI =1.75～6.19；P<0.01)[35]。一般而言年齡越小，代表機體的器官功能狀態(tài)越好，預后也相對較好，但PSD患者恰好相反，這其中原因可能在于老年抑郁癥患者對抗抑郁治療有較高的反應，隨后復發(fā)的可能性較低。老年抑郁癥的發(fā)作可能與較低的復發(fā)率和更好的治療反應有關，這可能解釋了不同年齡段抑郁癥與死亡率之間的不同關聯(lián)[36]。年輕人承擔了更多的社會責任，相應壓力較大，不利于心理疾病的恢復。

3.2 心血管疾病 抑郁癥會增加心血管發(fā)病風險，可能導致復發(fā)性腦血管事件和更高的死亡率。心臟病與相關心理因素(包括生命力衰竭、A 型行為模式、憤怒和敵意以及 D 型人格)之間的聯(lián)系需要納入考慮[37]；必須與各種潛在的心理和神經(jīng)生物學變量同時進行分析。最重要的是，抑郁心境會導致下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)和交感髓質(zhì)功能障礙，從而使得心率變異性降低、血小板功能改變和促炎過程增加是抑郁癥和心臟病相關的病理生理學基礎[38]。事實上，我們還要注意到的是患有抑郁癥的人更容易出現(xiàn)不健康的生活方式行為，包括較高的吸煙率、飲酒率、缺乏運動和不良的飲食習慣[39,40]。這些不良行為會導致心血管疾病發(fā)病風險的增加，而心血管疾病又是導致PSD患者死亡的主要原因之一。

3.3 患者的依從性 患者的依從性一般指PSD患者接受臨床治療行為與醫(yī)生醫(yī)囑的相符程度?，F(xiàn)代康復理念推崇卒中患者基本生命體征保持平穩(wěn)后48 h即可開始早期康復治療。但實際治療過程中發(fā)現(xiàn)PSD患者對康復治療缺乏主觀能動性、積極性和依從性，除了不能配合康復治療師的康復治療外，也不能夠按照醫(yī)生的要求定時、定量服用治療性藥物。因此這一部分患者更容易受到不良臨床后果的影響。根據(jù)相關研究顯示，PSD患者不依從醫(yī)囑的概率是卒中后無抑郁癥患者概率的1.76倍[39,41]。不遵醫(yī)囑的患者康復間期延長，疾病得不到有效治療和恢復，患者死亡率便會增加。臨床治療中發(fā)現(xiàn)PSD患者依從性較低時，應盡早進行心理干預，可以有效的幫助PSD患者積極處理思維和行為的消極反應，改善并克服抑郁不良情緒，提高患者的主動配合程度和康復治療的依從性，有助于幫助患者更叫高效地進行康復治療活動。

3.4 卒中嚴重程度 早期抑郁癥狀可能更頻繁地發(fā)生在具有嚴重卒中的患者中，例如。卒中病情越嚴重，患者NIHSS評分、APACHE Ⅱ評分就對較高，患者的并發(fā)癥相對較多，例如會伴發(fā)肢體殘疾、認知缺陷、功能障礙、卒中相關性肺炎、吞咽困難和營養(yǎng)不良等，患者的預后相對較差[42,43]。有研究認為卒中后早期的抑郁癥狀至少部分是繼發(fā)于嚴重認知和功能缺陷的反應性現(xiàn)象。因此，抑郁癥可能與中風嚴重程度顯著相關，這反過來可能會增加死亡風險。

3.5 抑郁癥藥物影響 PSD患者一般通過服用抗抑郁藥物改善患者的抑郁癥狀。5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是當前給予PSD患者的首選藥物，但同時也有研究證明PSD死亡率的增高與患者服用SSRIs有關(HR=1.72；95% CI= 1.34～2.20；P<0.01)[35]?？赡艿脑虻模?1)當患者開始服用SSRIs時意味著患者的病情較為嚴重，而更嚴重的抑郁癥也可能意味著患者卒中病情較重，因此患者的恢復情況較輕癥患者相比效果較差，患者的死亡風險也相對較高[44]。(2)服用藥物的PSD患者抑郁癥狀并非持續(xù)不變的，部分患者的抑郁癥會反復持續(xù)發(fā)作。卒中后 5 年內(nèi)出現(xiàn)抑郁的頻率為 30%，然而，這是一個動態(tài)的情況，隨著時間的推移，持續(xù)不斷的新病例被診斷出來，從長遠角度來看也會增加患者的死亡率[25,45]。(3)SSIRs和PSD患者死亡率的增加有關聯(lián)，可以考慮SSIRs的不良反應。一項對英國60 000多名初級保健患者進行觀察的大型隊列研究報告稱，SSRIs 與跌倒、卒中、缺血性心臟病、自殘、骨折和全因死亡率的風險增加有關[46]。缺血性卒中后使用 SSRI 與新發(fā)心血管事件的風險降低以及出血風險增加相關[47]。但一項涉及5 070名未接受過抗抑郁治療的首次卒中患者的研究結果顯示，重度卒中患者早期開始抗抑郁治療可以使患者的死亡率顯著降低，這表明卒中后盡早開始抗抑郁治療可能是安全的[48]。PSD 藥物治療的證據(jù)產(chǎn)生了不同的結果，即使抗抑郁藥已被證明可以改善抑郁癥狀和相關身體功能，關于SSIRs與PSD患者死亡風險增高相關的研究有待大樣本、多中心、隨機試驗研究的證實。

3.6 非自然死亡原因 除以上原因外，PSD患者的死亡也可歸因于非自然原因死亡。卒中幸存者多表現(xiàn)出更高的自殺風險，特別是如果他們患有暫時性或長期的情緒障礙、復發(fā)性卒中和認知障礙時。已有的一項包括 10 400 名中風幸存者系統(tǒng)評價和薈萃分析結果顯示，據(jù)所得數(shù)據(jù)估計，在神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生后，大約1/8的人可能會出現(xiàn)具有臨床意義的自殺想法[49]。且另有數(shù)據(jù)研究證實，中風患者的自殺率是一般人群的2倍[50]。

4 PSD的治療

盡管抗抑郁藥物在幾十年前就已被發(fā)現(xiàn)，例如：單胺氧化酶抑制劑 (MAOIs)、三環(huán)抗抑郁藥 (TCA) 丙咪嗪和選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRI)和氟西汀等，但大多數(shù)患者并沒有得到特異性治療和收獲有益的治療結局。卒中患者一般年齡較高，對于老年患者開具抗抑郁藥物類藥物要慎重抉擇，因為其不良反應尤其是心血管系統(tǒng)的不良反應對老年人而言風險較大，且老年人抑郁癥治療效果通常不佳。大多數(shù)學者認為，隨著卒中病情的好轉，抑郁癥的癥狀也會得到相應改善。目前研究認為，SSRIs因其良好的耐受性而成為PSD的推薦藥物療法，帕羅西汀可能是開始PSD急性治療時的最佳選擇，而氟西汀可能是最差的選擇[51]。

除了常規(guī)的藥物治療外，隨著醫(yī)學科技的發(fā)展非藥物治療PSD也頗多建樹。例如：重復經(jīng)顱磁刺激治療、經(jīng)絡穴位按摩、音樂療法、運動、光療法、動機訪談和機器人輔助神經(jīng)康復生態(tài)系統(tǒng)聚焦療法等[52]。不同的治療方法有其相應的適應癥和禁忌癥，應考慮患者的自身狀況選擇適合患者的個體化治療方案。

5 PSD的預防方法

1/3的中風幸存者發(fā)生PSD，導致生活質(zhì)量大幅下降以及功能和神經(jīng)功能恢復延遲。早期發(fā)現(xiàn)有風險的患者并啟動量身定制的預防措施可能會減少與 PSD 相關的醫(yī)療和社會經(jīng)濟負擔。Robinson等[53]進行了第一個具有統(tǒng)計學意義的預防 PSD 的隨機對照試驗，其中 58 名接受長達1年的依他普侖治療的患者，PSD 發(fā)生率為 8.5%。59名接受安慰劑的患者PSD發(fā)生率為 22.4%?？刂颇挲g、性別、卒中的嚴重程度和損傷的嚴重程度，安慰劑患者發(fā)生抑郁癥的風險是接受藥物治療患者發(fā)生抑郁癥風險的4倍以上(OR=4.5； 95% CI =2.4～8.2，P<0.01)。在另一項隨機對照研究中，提供卒中?？品蘸统跫壉＝♂t(yī)生之間持續(xù)合作的綜合護理模式可以有效降低中風幸存者 PSD 發(fā)生率，使其低于標準護理組中的患者[2]。運動計劃試驗 (33%) 也被報告可以成功干預并預防 PSD。

單純的PSD治療措施在臨床治療中效果不佳，臨床應考慮多重干預措施。通過對患者進行中風病理學方面的教育，促使其可以更快地康復，并可以在醫(yī)院或家中進行康復治療，從而更好地應對疾病。結合現(xiàn)有的藥物和非藥物治療PSD的預防證據(jù)來看，PSD患者需要綜合、個性化的治療策略。在綜合預防策略中，PSD 患者承認他們的情況并知道如何在醫(yī)療專家和親屬的支持下處理和克服疾病，患者的恢復效果較佳[54]。

早在 1970 年代，PSD 就被認為是對卒中相關的一種心理反應，可能是無法避免的并發(fā)癥。從那時起，在確定 PSD 的診斷和患病率、危險因素、對身體恢復、認知恢復和死亡率的影響以及治療和預防方面取得了重大進展。隨著研究的推進，我們逐漸認識到了PSD會從多個方面影響卒中患者的生存率，導致較高的死亡風險。

未來的研究應該進一步明確PSD與較高死亡風險的原因，分析患者具體情況，通過已知條件預測患者發(fā)生PSD的風險。其次了解PSD的機制，因為通過對機制的了解可以幫助臨床大夫更好的干預患者病情。在當前階段，對待PSD患者應積極預防，并積極的救治，而且采用綜合性康復治療措施，而非單一化治療，藥物對患者的不良反應可能較大，非藥物治療可能是更好的選擇。