奧利司他參與治療肥胖型2型糖尿病的研究進展

李金帆 陳亞杰 徐進

現(xiàn)如今社會生活水平逐步提升，人們在食物的攝取與生活的習慣上發(fā)生了巨大的改變。這些變化使得我國糖尿病的患病率呈逐步上升的趨勢，其中罹患2型糖尿病的患者占到總糖尿病人數(shù)的90%[1]，而在糖尿病患者中超重比例為41%、肥胖比例為24.3%、腹型肥胖[腰圍≥90 cm(男)或≥85 cm(女)]患者高達45.4%[2]。大量研究證據(jù)表明，進行肥胖管理對2型糖尿病的治療是有益的[3-9]。在肥胖型2型糖尿病患者中，進行適度和持續(xù)的體重管理已被證實可以改善血糖狀況并減少對降糖藥物的需求[3-6]。奧利司他作為一種非作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥胖癥治療藥，在近年來逐漸被應用于改善或治療肥胖型2型糖尿病中。本文就奧利司他此應用特點進行歸納和總結，探討近年來各學者對其療效特點做出的研究成果，并展望奧利司他參與治療肥胖型2型糖尿病的未來發(fā)展趨勢。

1 肥胖型2型糖尿病的臨床治療背景

在過去的40年間，根據(jù)流行病學數(shù)據(jù)研究統(tǒng)計，我國成人糖尿病的患病率從1980年的0.67%急速上升至2013年的10.4%，并且肥胖人群罹患糖尿病的發(fā)生率較之前升高了近2倍[10]。隨之而升高的糖尿病慢性并發(fā)癥患病率更是給患者家庭與社會帶來了極大的負擔，如糖尿病腎病(DKD)在我國不僅有高達20%～40%的患病率，并且現(xiàn)已成為慢性腎臟病(CKD)和終末期腎病的主要原因[10]。在2017年版中國2型糖尿病防治指南(以下簡稱“指南”)中明確指出肥胖是2型糖尿病的常見伴發(fā)癥，且與2型糖尿病發(fā)病以及發(fā)生心血管病變的風險增加顯著相關。針對肥胖型2型糖尿病的診療，指南中以控制飲食、運動以及使用不增加體重的降糖藥物(除磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類和胰島素外的降糖藥物如二甲雙胍、GLP-1受體激動劑、SGLT-2抑制劑等)治療為主，對于此類內科治療效果不理想的患者可進行外科減重手術治療。但在臨床應用過程中常出現(xiàn)患者對于內科治療依從性差以及藥物的不良反應發(fā)生率較高等問題如應用利拉魯肽(GLP-1受體激動劑)常見的胃腸道反應可高達40%[11]、應用任何劑量的達格列凈(SGLT-2抑制劑)均會增加生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生率等[12]，而外科手術治療難以適用于所有肥胖型2型糖尿病患者并且存在術后并發(fā)癥的風險[13]。故而尋求一種更為安全有效的針對肥胖型2型糖尿病的治療藥物變得尤為重要。

2 奧利司他的臨床背景及作用機制

在這種情況下，奧利司他逐漸走進人們的視野。該藥在1998年率先于新西蘭上市，1999年在FDA的批準下上市于美國市場，2001年通過了SFDA的批準，開始在我國上市[14,15]。奧利司他是一種半合成脂抑素衍生物，它可以長時間、強力的以特異性的方式使位于胃、小腸腔內的脂肪酶活性絲氨酸部位形成共價鍵，從而使酶活性消失，阻止三酰甘油水解，降低甘油單酯及游離脂肪酸的攝入[15-19]，其中可抑制腸道吸收約30%的三酰甘油攝入量，這是致使體重減輕和血漿游離脂肪酸大量減少的重要機制[20]。隨機的安慰劑對照研究一致發(fā)現(xiàn)奧利司他對總膽固醇，尤其是低密度脂蛋白有有益作用。

肥胖型2型糖尿病患者多數(shù)存在胰島素抵抗狀態(tài)，相關Meta分析顯示，內臟脂肪含量是與胰島素抵抗狀態(tài)相關性最強的一項肥胖相關指標[21]。有學者針對奧利司他對內臟脂肪的作用做出研究，研究結果顯示，在給予131名受試者奧利司他60 mg口服24周后，他們的內臟脂肪含量較基線下降了15.7%[22]。在Min等[23]的前瞻性研究中，使用了奧利司他的肥胖型多囊卵巢患者組3個月后內臟脂肪含量下降了18.359%，遠高于對照組的0.381%。這進一步說明奧利司他不僅僅能單純發(fā)揮減重的作用，更能從管理內臟脂肪組織的含量方面間接地改善身體內部的代謝異常[24]。奧利司他的這種機制使得肥胖型2型糖尿病患者在服用時既能收獲滿意的減重效果，同時又能改善自身胰島素抵抗狀態(tài)從而達到控制血糖的目的。

3 研究成果

3.1 單純使用奧利司他治療肥胖型2型糖尿病的研究 在陸新[25]的研究中，將平均年齡(41.2±12.5)歲、平均病程(0.7±0.4)年的肥胖型2型糖尿病患者共33例列為觀察組，將平均年齡(40.9±11.8)歲、平均病程(0.6±0.5)年的肥胖型2型糖尿病患者共31例列為對照組，在均給予低熱量飲食指導和運動指導的情況下，額外在三餐進餐時給予觀察組患者奧利司他120 mg口服，對照組無任何藥物。持續(xù)跟蹤12周后，檢測發(fā)現(xiàn)觀察組患者的體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FPG)、體脂量(PBF)、餐后2 h血糖 (2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗(HOMA-IR)、三酰甘油(TG)水平均明顯低于對照組(P<0.05)。此研究最突出的特點是患者只是服用了降脂藥物奧利司他，而未服用降糖類藥物，從而進一步佐證了奧利司他針對肥胖型2型糖尿病有很好的降糖與降脂的療效。相較于國內研究，由于奧利司他在國外應用較早，故而國外學者在前期已經(jīng)完成了大量的研究。Heymsfield等[26]證實服用奧利司他在減輕體重的同時可顯著改善糖耐量受損狀態(tài)并延緩2型糖尿病發(fā)展的進程。在對7項關于肥胖型2型糖尿病患者(n=1363)使用奧利司他的研究的匯總分析顯示，接受奧利司他治療12～57周后，隨訪受試者平均減重率為2%，HbA1c平均下降0.5%[27]。更有國外研究顯示，糖耐量異常患者(IGT)服用奧利司他相較于服用安慰劑可以降低61%的2年內的糖尿病累積發(fā)病率[28]。

3.2 奧利司他聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型2型糖尿病的研究 在曹媛等[29]在2019年發(fā)表的研究中，將平均年齡(59.17±4.13)歲、平均病程(2.81±0.75)月的肥胖型2型糖尿病患者共54例列為研究組，將平均年齡(59.32±4.23)歲、平均病程(2.85±0.83)月的肥胖型2型糖尿病患者共54例列為對照組，在對所有患者都進行常規(guī)降血糖治療(包括低熱量飲食指導、運動指導、健康宣教等)下，給予對照組850 mg二甲雙胍片口服(1次/d)，研究組在此基礎上在三餐進餐后額外給予奧利司他120 mg口服。在連續(xù)治療6個月后，檢測發(fā)現(xiàn)2組患者的FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平均降低，而HDL-C升高，且研究組改善幅度均大于對照組(P<0.05)。此研究表明二甲雙胍聯(lián)合奧利司他不但降糖效果更佳，而且有較為顯著的降脂作用。朱于堅[1]研究顯示，在接受3個月奧利司他與二甲雙胍聯(lián)合治療后BMI為(27.8±3.9)kg/m2，結果優(yōu)于接受二甲雙胍單藥治療后的BMI(31.1±3.7)kg/m2(P<0.05)。涂傳發(fā)等[30]的研究結果表明，二甲雙胍聯(lián)合奧利司他用藥時較二甲雙胍單藥治療降低體質量效果更顯著，但該研究納入的研究對象相較單純肥胖患者存在更為明顯的胰島素抵抗抵抗狀態(tài)，因此此結論存在一定的局限。

二甲雙胍降糖的主要機制是其作用于肝臟、肌肉、脂肪等外周組織與腸道，分別抑制肝臟糖異生、減少肌糖原的合成、增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用及抑制腸壁細胞攝取葡萄糖[31-36]。與單一用藥相比，二者聯(lián)合更能發(fā)揮改善胰島素抵抗、增加脂肪氧化分解的共同機制，這可能是二者聯(lián)合治療效果更為顯著的機制[31]。

3.3 奧利司他聯(lián)合瑞舒伐他汀治療肥胖型2型糖尿病的研究 肥胖型2型糖尿病患者常有血脂異常，這是引起糖尿病血管病變的重要危險因素[10]。指南中將降低低密度脂蛋白(LDL-C)作為調脂的首要目標，將他汀類作為首選的調脂藥物。其控制血脂的最主要機制是競爭性地抑制HMG-CoA還原酶的活性[37]。但他汀類中應用較為廣泛的瑞舒伐他汀在臨床應用中存在單藥無法滿足患者降脂要求，還需結合貝特類藥物聯(lián)合治療的現(xiàn)象，但兩者聯(lián)合應用會增加不良反應的發(fā)生率[38]。在吳有貴等[39]的研究中，給予對照組每日晚餐后口服瑞舒伐他汀10 mg，試驗組在此基礎上加用奧利司他60 mg每日三餐后口服，連續(xù)治療2個月后，檢測發(fā)現(xiàn)2組患者的FPG、2 hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平均降低而HDL-C升高，且研究組改善幅度均大于對照組(P<0.05)。吳寶等[40]的研究顯示奧利司他聯(lián)合瑞舒伐他汀對單純性肥胖伴高血脂癥患者有較為顯著的降低體重、體重指數(shù)以及腰圍的作用，且降低TG的程度尤為明顯。更為重要的是此研究關注了患者接受治療后不良反應發(fā)生的情況，該情況表明雖然聯(lián)合應用奧利司他后會增加消化系統(tǒng)不良反應的發(fā)生率(主要為輕微的腹脹、腹瀉，一般不需特殊處理，癥狀可自行緩解或消失)，但并未增加肝腎功能損傷、肌痛風險。

3.4 奧利司他聯(lián)合SGLT-2抑制劑治療肥胖型2型糖尿病的研究 SGLT-2抑制劑可以阻斷腎臟近端小管對葡萄糖的再吸收，而因此機制增加的尿糖排泄量不僅可以達到控制血糖的目外，在臨床中還與體重減輕有關[41-44]。在Vickers等[44]的研究中，29天內單獨應用恩格列凈可減輕1.4%的體重，結果雖然在統(tǒng)計學上意義不明顯，但它依舊表明了恩格列凈的減重趨勢，在同樣的周期內聯(lián)合應用奧利司他后，這種趨勢上升到了6.7%。并且在糖耐量、血糖、胰島素及胰島素抵抗方面二者聯(lián)合應用均能起到明顯的改善效果。

恩格列凈能顯著提高奧利司他對體重的影響，且二者聯(lián)用降低血糖和改善胰島素抵抗狀態(tài)的效果明顯，更有意義的是可能會延緩或是阻止肥胖進展為糖尿病[44]。根據(jù)目前的研究表明，在雙重用藥治療2型糖尿病或是潛在的肥胖癥中，SGLT-2抑制劑具有許多潛在的優(yōu)勢，因此，SGLT-2抑制劑聯(lián)合奧利司他在針對肥胖型2型糖尿病的治療中可能具有更為直接的控制血糖與血脂的優(yōu)勢。

3.5 奧利司他與胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的相關研究 GLP-1是腸道內對食物攝取做出反應而產(chǎn)生的能刺激胰島素分泌的激素，在2型糖尿病或糖耐量受損的患者中，餐后GLP-1釋放量普遍低于正常受試者[45,46]。原因：(1)奧利司他減重作用后致使機體內胰島素抵抗狀態(tài)得到改善；(2)奧利司他降低脂肪的吸收，增加了腸道內脂肪的含量，這可能導致GLP-1分泌增加從而增強進餐時胰島素的分泌。這兩點是奧利司他降低服用者餐后血糖水平的重要機制并且可以增加飽腹感而阻止過量的食物攝入。

Damci等[47]的研究證實了這點，與安慰劑相比，奧利司他可顯著提高餐后GLP-1和C肽水平并且降低餐后血糖和三酰甘油水平(在肥胖型2型糖尿病患者的治療中，一次性服用奧利司他即可增加餐后血漿GLP-1水平)。Damci對于奧利司他增加GLP-1的分泌做出了解釋：由于奧利司他的系統(tǒng)吸收極低以及其生物活性量到達遠端小腸的可能性很小，因此推測奧利司他增加GLP-1的分泌是因其作用下不被吸收的三酰甘油傳遞到L細胞所在的腸道區(qū)域(回腸末端)造成的，而三酰甘油正是GLP-1的促分泌因子。相較于單純使用GLP-1激動劑，奧利司他出現(xiàn)的胃腸道不良反應如厭食、嘔吐癥狀明顯減輕，當然這與奧利司他并不能大量增加GLP-1的分泌有關。

4 奧利司他的不良反應

4.1 肝損害 服用奧利司他所導致的肝功能損害臨床較為罕見，F(xiàn)DA于2010年5月警告其存在可能引起嚴重肝損害的風險。2012年歐洲藥品管理局(EMA) 中的人用藥品委員會(CHMP)對奧利司他與可能造成的重度肝損害問題進行評估后得出結論：服用含有奧利司他成分的藥品所獲得的效益要大于隨之而帶來的風險。即便如此，患者還應在醫(yī)師的指導下購買、使用奧利司他,當出現(xiàn)肝功能障礙癥狀和體征時,應主動就醫(yī)診治,并立即停用奧利司他和其他可加重肝臟負擔的藥品,并檢測肝功能[48]。

4.2 腎損害 服用奧利司他所導致的腎功能損害臨床較為罕見，可能的機制是與未被吸收的脂肪在腸道內與鈣結合從而競爭性地抑制草酸鈣的形成，體內過量的游離草酸被吸收并沉積在腎實質有關[49]。

4.3 胰腺炎 外國學者近年來曾多次報告服用奧利司他后導致胰腺炎的病例[50]，其中以聯(lián)合應用西格列汀后發(fā)生率最為顯著。葛蘭素史克公司(GSK)于2010年修改奧利司他的產(chǎn)品信息，在藥物的不良反應中新增了胰腺炎[48]。

4.4 胃腸道反應 為奧利司他較常見的不良反應，患者主要表現(xiàn)為腹痛、頻繁排氣、大便次數(shù)變多、油性或脂肪性糞便、大便失禁等癥狀。這種副作用與奧利司他導致的機體脂肪吸收不良相關，多表現(xiàn)在服藥后3 個月之內的時間里，發(fā)生率隨攝入食物中脂肪含量的增加而增加[51]。如果患者能耐受可不必停藥[15]，有研究稱通過添加車前草的纖維可減少此類不良反應的發(fā)生率[52]。

4.5 脂溶性維生素缺乏 由于奧利司他減少了脂肪的吸收，所以也會相應減少脂溶性維生素的吸收。建議使用奧利司他的人服用含有脂溶性維生素的復合維生素補充劑來減少此類不良反應。

4.6 致癌風險 結腸癌是被普遍認為服用奧利司他所可能導致的癌種，致癌原因為服用奧利司他可明顯增加異常隱窩灶(AGF)的發(fā)生率，而異常隱窩灶被認作是結腸癌早期階段的表現(xiàn)[17]。

作為一種非作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥胖癥治療藥，大量臨床研究已經(jīng)檢查了奧利司他治療肥胖癥的療效和安全性。同樣的，在改善血糖和胰島素抵抗狀態(tài)等方面奧利司他仍然有較為可觀的療效。在最近的臨床研究與應用中，奧利司他(尤其是聯(lián)合應用其他類型降糖藥)針對肥胖型2型糖尿病的治療優(yōu)勢逐漸被重視，這使得奧利司他從僅僅是單一類型的減肥藥逐漸轉變成多類型多功能的內分泌類藥物。在肥胖癥與2型糖尿病患病率持續(xù)升高已逐漸成為社會負擔的當下，奧利司他給予了臨床工作者一種新的安全可靠的選擇。與此同時臨床工作者也應充分認識奧利司他的適應癥與不良反應，合理適當?shù)嘏湮槠渌幬锉憧墒斋@不錯的療效。總的來說，在肥胖型2型糖尿病的治療過程中，奧利司他完全可以配合其他類型降糖、降脂藥物聯(lián)合使用，值得推廣。