電子加速器生產(chǎn)醫(yī)用同位素鉬-99的發(fā)展現(xiàn)狀與展望

王 怡，郭子方，王 蘭，李姣龍，焦力敏，高 璇，翁漢欽，林銘章

(1.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué) 核科學(xué)技術(shù)學(xué)院，安徽 合肥 230026；2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué) 國家同步輻射實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230029；3.北京智博高科生物技術(shù)有限公司，北京 102502)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，醫(yī)用同位素在疾病診療及醫(yī)學(xué)研究中扮演的角色愈加重要。發(fā)達(dá)國家20%以上的患者會(huì)用到醫(yī)用同位素，其中90%會(huì)使用放射性核素進(jìn)行醫(yī)學(xué)診斷。常見的正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography, PET)與單光子發(fā)射斷層顯像(single-photon emission computed tomography, SPECT)等診斷技術(shù)正是利用放射性核素示蹤，實(shí)現(xiàn)快速、無創(chuàng)和實(shí)時(shí)成像[1]。PET常使用碳-11(11C)、氮-13(13N)、氧-15(15O)和氟-18(18F)等正電子發(fā)射核素，而SPECT則常使用锝-99m(99mTc)、鉈-201(201Tl)和碘-131(131I)等γ光子發(fā)射核素標(biāo)記藥物[2]。其中，99mTc(T1/2=6.02 h)標(biāo)記的藥物使用量約占SPECT臨床顯像藥物的85%，是目前核醫(yī)學(xué)中用量最多的放射性藥物[3]。

99mTc是99Mo(T1/2=66.02 h)的衰變子體，而絕大部分醫(yī)用99mTc是由99Mo/99mTc發(fā)生器產(chǎn)生的。據(jù)經(jīng)合組織核能署(Organisation for Economic Cooperation and Development/Nuclear Energy Agency, OECD/NEA)預(yù)測，2021年全球99Mo的需求量會(huì)超過2 340 kCi，并且每年還將以超過10%的速度繼續(xù)增長[4-5]。目前，99Mo主要由反應(yīng)堆生產(chǎn)，通過235U的裂變及98Mo的中子俘獲反應(yīng)獲得。比利時(shí)BR2、荷蘭HFR、捷克LVR-15、南非SAFARI-1、波蘭MARIA以及澳大利亞OPAL等反應(yīng)堆生產(chǎn)的99Mo主要供應(yīng)西方國家，阿根廷RA-3、俄羅斯RBT-6/RBT-10a及WWR-c則主要滿足本國需求[6]。由于長時(shí)間、高負(fù)荷的運(yùn)行，大多數(shù)99Mo生產(chǎn)堆都面臨著停堆檢修、關(guān)?；蛘咄艘鄣葐栴}，導(dǎo)致國際市場上99Mo的供應(yīng)不穩(wěn)定[7]。2007—2010年間，加拿大NRU與荷蘭HFR的長時(shí)間停堆維護(hù)造成了全球99Mo/99mTc供應(yīng)極度短缺，許多醫(yī)院被迫推遲甚至取消相關(guān)的影像診斷[8]。法國ORISIS已于2015年退出99Mo供應(yīng)鏈，加拿大NRU已于2018年永久關(guān)閉，這進(jìn)一步加劇了99Mo斷供的風(fēng)險(xiǎn)，因此諸多國際組織和政府機(jī)構(gòu)加快了尋求解決“缺锝”問題的步伐。

2009年后，OECD/NEA醫(yī)用同位素高級(jí)專家組就99Mo/99mTc生產(chǎn)替代方案給出了具體的指導(dǎo)意見[9-12]，在多種技術(shù)路線中，通過粒子加速器生產(chǎn)99Mo或直接生產(chǎn)99mTc，因其易于審批與監(jiān)管、無核擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)及建設(shè)與生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，被認(rèn)為是緩解99Mo供應(yīng)緊張的中長期選擇[13-14]。質(zhì)子轟擊100Mo靶，可通過100Mo(p,2n)反應(yīng)直接產(chǎn)生99mTc；若用質(zhì)子轟擊重核靶，則可利用(p,n)反應(yīng)產(chǎn)生的中子引發(fā)235U的裂變或者98Mo的中子活化反應(yīng)98Mo(n,γ)，從而產(chǎn)生99Mo。電子加速器也可用于生產(chǎn)99Mo，電子束轟擊重核靶所產(chǎn)生的軔致輻射可引發(fā)100Mo的光核反應(yīng)100Mo(γ,n)99Mo與238U的光裂變反應(yīng)238U(γ,f)99Mo。此外，一些基于加速器生產(chǎn)99Mo的新技術(shù)路線也處于開發(fā)中，如使用高能氘核轟擊天然碳靶產(chǎn)生的中子引發(fā)100Mo(n,2n)99Mo核反應(yīng)等。由于直接生產(chǎn)的99mTc不便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，而鈾靶裂變會(huì)產(chǎn)生多種放射性核素，98Mo的中子活化反應(yīng)截面又相對(duì)較小(熱中子小于0.14 b)，相比之下電子加速器生產(chǎn)99Mo具有硬件成本低、安全性高、操作簡單、伴生放射性廢物少等優(yōu)點(diǎn)，是各國研究99Mo生產(chǎn)替代方案的重點(diǎn)。本文系統(tǒng)總結(jié)了電子加速器生產(chǎn)99Mo路線的國內(nèi)外研究進(jìn)展，深入分析了其中關(guān)鍵技術(shù)及目前實(shí)用化的瓶頸，并為國內(nèi)有關(guān)技術(shù)的基礎(chǔ)、應(yīng)用研究與商業(yè)化提出了建議。

1 電子加速器生產(chǎn)99Mo的原理

粒子加速器生產(chǎn)99Mo/99mTc的可能方式示于圖1。電子加速器的99Mo生產(chǎn)一般需要先通過高能電子束轟擊重核靶(如鎢、鉑、鉭等)產(chǎn)生軔致輻射，再利用釋放的γ光子引發(fā)100Mo(γ,n)光核反應(yīng)得到99Mo，如圖2所示。該光核反應(yīng)發(fā)生的入射光子能量閾值為9 MeV(圖3)，當(dāng)入射光子能量達(dá)到14.5 MeV時(shí)反應(yīng)截面σ最大(150 mb)[15]，為了有效利用光子截面，常選擇能量在29 MeV以上電子加速器[16]。

圖1 粒子加速器生產(chǎn)99Mo/99mTc的可能方式

圖2 電子加速器生產(chǎn)99Mo的原理示意圖

圖3 100Mo(γ,n)光核反應(yīng)截面和鉬靶在20、35 MeV電子束作用下產(chǎn)生的軔致輻射譜

2 國內(nèi)外研究進(jìn)展

各國基于電子加速器生產(chǎn)99Mo的研究情況列于表1。早在1999年，美國愛達(dá)荷國家實(shí)驗(yàn)室(Idaho National Laboratory, INL)的Bennett等就開發(fā)基于分布式電子加速器生產(chǎn)99Mo以及熱分離99mTc的技術(shù)[17]，采用能量為40 MeV的電子加速器，照射14.4 g的高豐度100Mo(95.9%)靶，提取到的99mTc產(chǎn)量約78.6 Ci。此外，他們還建立了Idaho模型，預(yù)計(jì)建設(shè)20個(gè)該加速器生產(chǎn)中心，即可滿足全美的99mTc需求。2000年，烏克蘭哈爾科夫物理技術(shù)研究所也開展了電子加速器生產(chǎn)醫(yī)用同位素的研究[18]，照射天然鉬靶和高豐度100Mo金屬靶后，99Mo的產(chǎn)量分別超過了4和18 Ci/d，并且還通過該方式生產(chǎn)了其他的醫(yī)用同位素，如125I、119Sb、45Ca、186Re、18F、68Ga等。2007年，美國楊百翰大學(xué)愛達(dá)荷分校Nelson等重新檢驗(yàn)了Idaho模型[19]，一臺(tái)電子加速器(40 MeV，14 kW)生產(chǎn)的99mTc可以滿足佛羅里達(dá)州需求，并以當(dāng)時(shí)的匯率和成本進(jìn)行估算，采用加速器生產(chǎn)只會(huì)使成本增加1.3美分/mCi，表明加速器生產(chǎn)99Mo具有較好的經(jīng)濟(jì)性。

表1 各國基于電子加速器生產(chǎn)99Mo的研究情況

隨著NRU停堆事故頻發(fā)，作為99Mo生產(chǎn)大國的加拿大也在積極發(fā)展其他生產(chǎn)技術(shù)[28]。在2008年，加拿大粒子與核物理國家實(shí)驗(yàn)室(TRIUMF)也開展了加速器生產(chǎn)99Mo的研究工作[20]，照射富集的100Mo靶片與天然鉬靶一段時(shí)間后，前者中99Mo的產(chǎn)量顯著高于后者，其比活度約20 Ci/g。TRIUMF預(yù)計(jì)產(chǎn)品中99Mo最大比活度只有幾百Ci/g，沒有達(dá)到商業(yè)鉬锝發(fā)生器的最低要求(1 000 Ci/g)。加拿大國家研究委員會(huì)(National Research Council, NRC)的Ross等采用Idaho模型預(yù)測[16]，利用2臺(tái)電子加速器(35 MeV，100 kW)生產(chǎn)的99Mo，即可滿足加拿大對(duì)99mTc的所有需求，并且其生產(chǎn)成本低于當(dāng)時(shí)的市場價(jià)格。全球99mTc供應(yīng)危機(jī)之后，加拿大政府先后通過非反應(yīng)堆同位素供應(yīng)計(jì)劃(Non-Reactor Isotope Supply Program)和同位素技術(shù)加速計(jì)劃(Isotope Technology Acceleration Program)為非反應(yīng)堆技術(shù)生產(chǎn)99Mo提供了約八千萬美元的經(jīng)費(fèi)支持。在這兩個(gè)項(xiàng)目的資助下，溫尼伯健康科學(xué)中心聯(lián)合PIPE公司(Prairie Isotope Production Enterprise Inc.)與加拿大光源(Canadian Light Source, CLS)開發(fā)并評(píng)估了直線電子加速器生產(chǎn)99Mo技術(shù)[29]。Mang’era等采用電子加速器(35 MeV，2 kW)照射轉(zhuǎn)換靶所產(chǎn)生的軔致輻射，輻照6～10層富集的100Mo靶片，照射12 h后99Mo的產(chǎn)量為135～175 mCi，比活度低至0.54 mCi/g。在非反應(yīng)堆同位素供應(yīng)計(jì)劃的支持下，Galea等利用NRC的電子加速器輻照100Mo靶片10 h[21]，99Mo比活度達(dá)到了60 mCi/g。將獲得的99mTc制成的顯像劑，其滿足加拿大衛(wèi)生部與美國藥典(USP 2007)的監(jiān)管要求，并采集在大鼠體內(nèi)的SPECT圖像，如圖4所示，相比于反應(yīng)堆生產(chǎn)的99mTc，老鼠對(duì)二者的絕對(duì)攝取量以及目標(biāo)/背景比率基本相等。值得一提的是，2014年11月，CLS交付了基于電子直線加速器生產(chǎn)99Mo的第一筆商業(yè)訂單，這是通過非鈾技術(shù)生產(chǎn)醫(yī)用同位素的重要里程碑[30]。

a——反應(yīng)堆生產(chǎn)的99mTc；b——加速器生產(chǎn)的99mTc，使用醋酸緩沖液淋洗；c——加速器生產(chǎn)的99mTc，無需醋酸緩沖液淋洗

美國國內(nèi)的醫(yī)用99Mo基本依賴進(jìn)口，然而這些產(chǎn)品大多是由反應(yīng)堆輻照濃縮鈾靶件生產(chǎn)的，這與美國一直倡導(dǎo)的停止供應(yīng)民用領(lǐng)域的濃縮鈾材料相違背。2017年1月，美國國家核軍工管理局(National Nuclear Security Administration, NNSA)簽署協(xié)議，發(fā)展不使用鈾的新型99Mo生產(chǎn)工藝，實(shí)現(xiàn)國內(nèi)99Mo的穩(wěn)定供應(yīng)。其中，NNSA資助北極星醫(yī)用放射性同位素公司(NorthStar Medical Radioisotopes)開發(fā)直線電子加速器生產(chǎn)99Mo的技術(shù)。北極星公司聯(lián)合阿貢國家實(shí)驗(yàn)室(Argonne National Laboratory, ANL)與洛斯阿拉莫斯國家實(shí)驗(yàn)室(Los Alamos National Laboratory, LANL)開展了生產(chǎn)技術(shù)研究，利用ANL的直線加速器也證實(shí)了γ光子照射后富集100Mo靶中99Mo的產(chǎn)量遠(yuǎn)高于天然鉬靶[31]。針對(duì)產(chǎn)品中99Mo比活度低的問題，北極星公司開發(fā)了自動(dòng)化放射性核素分離器(Automated Radionuclide Separation System, ARSII)，99mTc的分離效率可達(dá)到95%[32]。此外，他們還研發(fā)了許多關(guān)鍵技術(shù)和部件，如用于靶輻照的消色差彎曲光束線技術(shù)、高功率光束轉(zhuǎn)儲(chǔ)與準(zhǔn)直器技術(shù)、以及具有高密度和快速溶解性能的鉬靶等[33-34]。北極星公司計(jì)劃在威斯康星州建立一座有16臺(tái)加速器的99Mo生產(chǎn)工廠，其產(chǎn)量可以滿足全美50%的需求。已于2019年下半年在該州伯洛伊特地區(qū)啟動(dòng)了一座占地超過1 800 m2的加速器設(shè)施的建設(shè)工作，加速器由比利時(shí)IBA公司(Ion Beam Applications S.A.)提供，其單臺(tái)設(shè)備約600萬歐元。2021年3月，該加速器設(shè)施建設(shè)基本完成，同時(shí)北極星公司再向IBA公司采購8臺(tái)電子加速器，并且第一臺(tái)加速器已于同年4月運(yùn)抵安裝。

日本國內(nèi)所需的99Mo完全依賴進(jìn)口，日科學(xué)家也積極開展了非鈾技術(shù)生產(chǎn)99Mo的研究工作。早在2011年，大阪大學(xué)Ejiri等通過共振光核嬗變技術(shù)生產(chǎn)99Mo等放射性同位素[35]，利用激光與GeV電子作用產(chǎn)生的中能光子(12～25 MeV)照射天然鉬靶，調(diào)節(jié)光子強(qiáng)度可以獲得比活度為0.14～1.35 Ci/g的產(chǎn)品。2017年，京都大學(xué)Sekimoto等采用富集的MoO3作為靶片[22]，隨著電子束能量從21 MeV增加到41 MeV，產(chǎn)品中99Mo活度隨之增加，最高達(dá)到了58.4 GBq。此外，他們估算了大概需要10 g100MoO3靶材，30臺(tái)電子加速器(35 MeV，100 μA)照射20 h即可滿足全日本對(duì)99Mo的需求。同年，東京大學(xué)Jang等設(shè)計(jì)了一套分布式的X波段電子直線加速器[36]，長5 m，能量為35 MeV，束流強(qiáng)度為260 μA，估計(jì)僅需11臺(tái)該加速器便可實(shí)現(xiàn)日本的99Mo充分供應(yīng)。他們還研究鎢靶厚度對(duì)99Mo產(chǎn)量的影響[37]，并開發(fā)了用于計(jì)算轉(zhuǎn)換靶與目標(biāo)靶最優(yōu)厚度以及靶片中100Mo含量與99Mo產(chǎn)量關(guān)系的程序[38]。Noda等測量不同能量的電子束轟擊產(chǎn)生99Mo的活度[39]，并且驗(yàn)證了100Mo(γ,n)反應(yīng)的激發(fā)函數(shù)與多數(shù)文獻(xiàn)保持一致。2020年，京都大學(xué)Inagaki等認(rèn)為采用高能電子加速器(35 MeV，1 mA)誘導(dǎo)產(chǎn)生的γ射線照射100 g100MoO3靶片[23]，連續(xù)照射20 h，99Mo的產(chǎn)量可以達(dá)到1 340 GBq，這基本滿足日本對(duì)99mTc的需求。

2013年，印度巴巴原子研究中心Naik等采用電子加速器(10 MeV，0.4 mA)照射天然鉬靶[24]，產(chǎn)品中99Mo的活度達(dá)到了0.3 μCi，這比相同實(shí)驗(yàn)條件下通過natU(γ,n)反應(yīng)生產(chǎn)的99Mo活度高。2016年，印度輻射醫(yī)學(xué)中心Gopalakrishna等采用Zr-Mo凝膠靶[25]，電子加速器照射30～45 min，99mTc的比活度接近kBq/g。此外，2014年，亞美尼亞埃里溫物理研究所Avagyan等也采用天然MoO3作靶片[26]，照射100 h后產(chǎn)品中99Mo的活度達(dá)到了80 mCi。全球頂級(jí)光刻機(jī)制造商荷蘭ASML公司基于為其光刻機(jī)提供極紫外光的自由電子激光器建造了一臺(tái)超導(dǎo)電子直線加速器，在2016年工程師發(fā)現(xiàn)其高能電子束(75 MeV，40 mA)也可以用來生產(chǎn)99Mo[27]，輻照1周后得到的產(chǎn)品比活度高達(dá)250 Ci/g。

我國99Mo生產(chǎn)技術(shù)發(fā)展已經(jīng)超過60年，其生產(chǎn)/制備主要依靠反應(yīng)堆輻照鈾靶件。近些年，國內(nèi)也正在積極開展加速器制備99Mo的研究，如中科院近代物理研究所利用超導(dǎo)直線加速器(20 MeV，2.7 μA)產(chǎn)生的高能質(zhì)子轟擊天然鈾靶件[40]，分離純化后可得到高純度的99Mo；中科院核能安全技術(shù)研究所利用自主建造的強(qiáng)流氘氚聚變中子源產(chǎn)生的中子輻照鈾酰溶液(235U富集度約為20%)[41]，99Mo日產(chǎn)量達(dá)到27 Ci，基本滿足國內(nèi)一個(gè)中等省份的診斷需求。然而，通過100Mo光核反應(yīng)生產(chǎn)99Mo的研究鮮見報(bào)道，中國原子能科學(xué)研究院劉保杰等采用蒙特卡羅軟件模擬研究了轉(zhuǎn)換靶(鎢靶)的X射線產(chǎn)額與靶厚度的關(guān)系[42]，計(jì)算了能量為33 MeV的電子束輻照MoS2靶材中99Mo的產(chǎn)額與衰變特性。向益淮等[43]簡述了電子直線加速器生產(chǎn)99Mo的原理，并表示該組已開展了前期研究工作并申請(qǐng)相關(guān)項(xiàng)目支持。目前，國內(nèi)尚沒有關(guān)于電子加速器生產(chǎn)99Mo的實(shí)際研究和建造等信息。

3 關(guān)鍵技術(shù)

雖然電子加速器輻照產(chǎn)99Mo的原理可行，但實(shí)際生產(chǎn)需要考慮加速器性能指標(biāo)、照射裝置與靶件設(shè)計(jì)、99mTc分離提取、100Mo回收利用以及廢物管理等關(guān)鍵技術(shù)中的瓶頸。

3.1 加速器性能指標(biāo)

電子束的能量、束流強(qiáng)度、束流脈沖重復(fù)頻率和亮度等都是決定電子加速器生產(chǎn)99Mo經(jīng)濟(jì)性的重要參數(shù)。為提高100Mo光核反應(yīng)截面，軔致輻射光子能量需要達(dá)到約15 MeV[44]。而光子能量與加速器電子束的能量有關(guān)，γ光子的能量為連續(xù)譜分布，且其最大值近似于電子能量，但該能量的光子強(qiáng)度很低，通常電子束能量接近光子能量兩倍時(shí)，光子束流強(qiáng)度最大。電子加速器的能量在30～50 MeV最佳，能量過高會(huì)產(chǎn)生較多雜質(zhì)核素，導(dǎo)致產(chǎn)物分離純化工藝更加復(fù)雜[17]。電子束流強(qiáng)度為數(shù)10 μA便能夠獲得一定產(chǎn)額的99Mo，但是在保證經(jīng)濟(jì)性的前提下，要求束流強(qiáng)度足夠高。美國正在發(fā)展利用束流強(qiáng)度為幾毫安的超導(dǎo)加速器生產(chǎn)放射性同位素的技術(shù)[45]，其同位素產(chǎn)量較使用常規(guī)電子加速器時(shí)顯著提升。此外，適當(dāng)提高重復(fù)頻率和亮度能夠獲得更高的生產(chǎn)效率。目前，部分國內(nèi)科研院所的專用加速器比較適合用于生產(chǎn)99Mo，如中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)國家同步輻射實(shí)驗(yàn)室能量為15～60 MeV、最高運(yùn)行流強(qiáng)300 mA的電子加速器[46]，清華大學(xué)工程物理系湯姆遜散射X射線源裝置的50 MeV行波電子加速器[47]，中科院近代物理研究所蘭州高能電子成像實(shí)驗(yàn)平臺(tái)的50 MeV直線電子加速器[48]，以及中國工程物理研究院應(yīng)用電子學(xué)研究所驅(qū)動(dòng)自由電子激光的30 MeV射頻直線加速器[49]。因此，研究人員可以利用上述機(jī)構(gòu)的電子加速器開展經(jīng)光核反應(yīng)生產(chǎn)99Mo的研究。此外，中科院高能物理研究所早在1964年就建成了30 MeV直線加速器[50]，后續(xù)還成功建造了對(duì)撞機(jī)與多種電子加速器，完全有能力制造適用于生產(chǎn)99Mo的電子加速器。為了避免產(chǎn)品活化，工業(yè)上廣泛使用的電子加速器其能量一般不超過10 MeV，可以在原有基礎(chǔ)上補(bǔ)充加速段以提高加速器的能量，如加拿大Mevex公司制造的直線電子加速器(25 MeV，50 kW)，在添加兩個(gè)相同的加速段與相關(guān)的調(diào)制器后可以產(chǎn)生35 MeV，100 kW的電子束[16]。因此，可以改造工業(yè)用電子加速器，使其達(dá)到生產(chǎn)99Mo的最佳能量范圍。

3.2 照射裝置與靶件設(shè)計(jì)

在加速器高功率運(yùn)行工況下，核反應(yīng)產(chǎn)生的大量熱能會(huì)令靶件溫度急劇升高至1 300 ℃以上。如果不能及時(shí)散熱，不僅存在熔靶的可能性，而且生成的Tc等產(chǎn)物將揮發(fā)，造成放射性污染。因此，對(duì)受照射靶件有效冷卻至關(guān)重要。靶件冷卻方式主要有氦氣流冷卻和水冷卻，二者各有優(yōu)缺點(diǎn)。氦冷系統(tǒng)常用Gifford-Mcmahon制冷機(jī)與脈沖管制冷機(jī)等價(jià)格昂貴的設(shè)備，并且需要特殊設(shè)計(jì)的容器和管道以實(shí)現(xiàn)閉環(huán)氦氣流、減少氦氣泄露，此外還要減少其在室溫環(huán)境中部件的漏熱。水冷系統(tǒng)操作簡單、成本低廉，可以采用常規(guī)制冷機(jī)對(duì)循環(huán)水進(jìn)行降溫，更易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。加拿大CLS在研究加速器生產(chǎn)99Mo時(shí)證明了水冷方式的有效性[51]，但水冷方式會(huì)產(chǎn)生一定量的放射性污染水(含有15O、11C、7Be、3H等放射性核素)，以及水輻射分解會(huì)產(chǎn)生可燃的氫氣與具有腐蝕性的過氧化氫與臭氧等。為了減緩靶片的氧化與腐蝕，需加入緩沖液(如氫氧化鋰、氨水等)或者犧牲金屬(銅、鈦、不銹鋼等)[44]。圖5是水冷裝置簡化示意圖[52]，鉬靶片放置在兩個(gè)銅制冷卻水管道的中間，靶件上的熱量可以通過管道內(nèi)的冷卻水帶走。通過調(diào)節(jié)水的流速，可將照射裝置維持在較低溫度運(yùn)行。除了改進(jìn)冷卻系統(tǒng)外，采用異型靶件結(jié)構(gòu)或復(fù)合靶也可以在一定程度上增強(qiáng)靶件散熱能力。

1——銅制管道；2——100Mo靶件；3——電子束方向；4——進(jìn)水方向

當(dāng)前研究中主要使用的有金屬鉬靶、氧化鉬靶以及Zr-Mo凝膠靶等，但是最終規(guī)?；a(chǎn)時(shí)一般將使用富集的100Mo靶，一方面可以提高生產(chǎn)能力，另一方面有利于提高產(chǎn)物放化純度和化學(xué)純度，同時(shí)減少放射性廢物的產(chǎn)生。就靶件制備而言，直接采用金屬板切片對(duì)于生產(chǎn)工藝流程挑戰(zhàn)太大以及回收后再做成金屬板非常困難，故通常采用鉬金屬粉末壓制靶件。

3.3 99mTc分離提純

篩選適用于有載體低比活度99Mo原料的新型99mTc分離工藝是實(shí)現(xiàn)加速器生產(chǎn)99Mo產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的基礎(chǔ)。目前商用鉬锝發(fā)生器以活性氧化鋁為基質(zhì)以實(shí)現(xiàn)對(duì)99Mo/99mTc的有效分離，但由于活性氧化鋁對(duì)99Mo的吸附量有限(最大約20 mg/g，實(shí)際應(yīng)用條件下約2 mg/g)，此類發(fā)生器需使用無載體的高比活度99Mo原料，因此不適用于加速器產(chǎn)有載體的低比活度99Mo原料。為滿足有載體低比活度99Mo原料的99Mo/99mTc工藝特點(diǎn)，研究人員開發(fā)了多種分離流程，如萃取+氧化鋁純化法、柱色層法以及升華法等技術(shù)。

近些年，柱色層法也被用于從有載體低比活度的99Mo原料中提取99mTc，常用到的色譜柱主要有ABEC樹脂柱與活性炭柱。Rogers等開發(fā)了能選擇性分離锝的聚乙二醇基雙水相體系[55]，當(dāng)料液流經(jīng)ABEC樹脂柱時(shí)，锝被保留在柱上，然后用緩沖溶液與生理鹽水將其沖洗下來。該工藝已由北極星公司進(jìn)一步改進(jìn)，并基于此實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化放射性核素分離器ARSII的商業(yè)化生產(chǎn)[56]，其處理流程如圖6a所示[15]。Galea等利用該分離器處理加速器輻照后的鉬靶件[21]，99mTc的分離率超過了90%，且完成一次循環(huán)僅需45 min。2018年2月，以ABEC樹脂為锝固相吸附劑的新型鉬锝發(fā)生器RadioGenix獲得美國食品藥品監(jiān)管局的批準(zhǔn)[57]。使用活性炭作為鉬锝分離的固相吸附材料時(shí)，其分離流程與ABEC樹脂的系統(tǒng)類似(圖6b)[58]。2016年，日本京都大學(xué)Tatenuma等基于活性炭柱+活性氧化鋁柱+(離子交換樹脂)技術(shù)開發(fā)了Technetium Master Milker(TcMM)流程[22]，并將TcMM用于處理電子加速器輻照的天然MoO3靶片中，不到30 min便可完成一次提取，經(jīng)過四次提取得到的99mTc化學(xué)產(chǎn)額可達(dá)到99%，純度達(dá)到6N級(jí)(99.999 9%)，這滿足日本《藥品事務(wù)法》的要求。

圖6 美國ARSII流程(a)與日本TcMM流程(b)示意圖

升華法主要利用鉬和锝氧化物的蒸氣壓不同，MoO3在800 ℃左右熔化，而在該溫度下Tc2O7的蒸氣壓比MoO3大5個(gè)數(shù)量級(jí)，如果提供持續(xù)的氧氣流，Tc2O7則會(huì)被吹到下游，并在400°C以下時(shí)凝結(jié)。INL的Bennett等采用改進(jìn)的升華法提取電子加速器照射產(chǎn)生的99mTc[17]，并獲得了良好的分離效率，約85%。美國Best回旋加速器系統(tǒng)公司(Best Cyclotron Systems, Inc.)也曾使用該技術(shù)分離質(zhì)子束照射100Mo靶件產(chǎn)生的99mTc[59]。

就低比活度99Mo料液中提取99mTc而言，萃取+氧化鋁純化法與升華法均存在系統(tǒng)復(fù)雜，操作繁瑣以及生產(chǎn)成本高等問題。而柱色層法的提取時(shí)間短、99mTc產(chǎn)額高、穩(wěn)定可靠、容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，并且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)與應(yīng)用，是提取加速器輻照產(chǎn)99mTc的極具發(fā)展?jié)摿Φ募夹g(shù)。

3.4 100Mo回收利用

天然鉬材料中，100Mo的同位素豐度僅9.82%，遠(yuǎn)不能滿足加速器輻照生產(chǎn)99Mo的原料要求，需要經(jīng)過同位素富集，獲得同位素豐度約98.5%以上的100Mo原料，方可使用?？紤]到高豐度的100Mo原料價(jià)格昂貴(購買1公斤的情況下，價(jià)格大約500～1 500 USD/g)，加速器輻照生產(chǎn)99Mo時(shí)，靶件中100Mo的利用率僅十萬分之一到百萬分之一，因此高效回收100Mo才能確保經(jīng)濟(jì)性[60]。

待回收的100Mo通常以鉬酸鉀的形式存在，而輻照靶件中100Mo通常以金屬鉬的形式存在，因此需進(jìn)行從鉬酸鉀溶液到金屬鉬的一系列分離、純化、轉(zhuǎn)化操作，實(shí)現(xiàn)豐度98.5%以上的金屬100Mo回收，并控制其雜質(zhì)。目前，常用H2O2和強(qiáng)堿溶解靶件，經(jīng)鉬锝發(fā)生器提取99mTc，純化回收得到鉬沉淀，還原得到鉬金屬粉末后，將其壓制成靶件以供輻照使用[61]。相比于鈉鹽，K2MoO4的溶解度更高，故強(qiáng)堿試劑常采用KOH?？紤]到鉬锝發(fā)生器流出液中含有1.8 kg-K/kg-Mo，而富集的100Mo靶則要求小于100 mg-K/kg-Mo，因此如何從鉀中分離出鉬是該流程中的關(guān)鍵[62]。目前研究較多的是將K2MoO4轉(zhuǎn)化為不含鉀的沉淀析出，如MoO3或者(NH4)2MoO4等[63]。ANL、ORNL與北極星公司的研究人員通過圖7所示的流程回收鉬靶中100Mo[64]，首先采用H2O2溶解鉬靶件，加入5 mol/L KOH，將Mo轉(zhuǎn)化為K2MoO4，經(jīng)過TechneGen發(fā)生器提取99mTc后，加入乙酸、硝酸或乙醇等將K2MoO4轉(zhuǎn)化為MoO3沉淀，分離洗滌后，Mo的收率超過了98%。最后，將MoO3在高溫下用氫氣還原為鉬金屬粉末，壓制燒結(jié)靶件以供99Mo生產(chǎn)使用。加拿大艾伯塔大學(xué)物理系Gagnon等采用(NH4)2MoO4體系[65]，最后100Mo的收率為87%，并且由(NH4)2MoO4還原得到金屬鉬。由此制備的靶片密度更高，盡管這有利于靶片的生產(chǎn)，但是會(huì)顯著影響靶片在H2O2中的溶解速度，因此需要綜合考慮其他方面的因素。相較而言，MoO3體系不僅鉬的收率高，并且操作簡單，后續(xù)靶件溶解速度快，是規(guī)?；a(chǎn)99Mo時(shí)高效回收100Mo的候選方式之一。

圖7 100Mo靶件從生產(chǎn)到回收的鉬循環(huán)圖

3.5 廢物管理

以高豐度的金屬100Mo作為靶件，經(jīng)電子加速器產(chǎn)生的軔致輻射光子輻照后，最終產(chǎn)物中主要的放射性雜質(zhì)為97Nb(72.1 min)、97Zr(16.9 h)，其中97Nb可通過冷卻衰變的方式去除，而97Zr則需通過其他途徑進(jìn)行分離，最后穩(wěn)定雜質(zhì)主要為96Zr、97Mo和98Mo[66]。

相比于穩(wěn)定核素，放射性核素的分離處理更為復(fù)雜?？紤]到99Mo的半衰期為66.02 h，因此對(duì)于半衰期低于5 h的核素可以等其衰變掉(冷卻10個(gè)半衰期)再處理，產(chǎn)物中半衰期低于5 h的放射性核素有：89Nb(2.03 h)、97Nb(1.20 h)、98Nb(51.5 min)、91Mo(15.49 min)、94Tc(4.88 h)、101Tc(14.2 min)、94Ru(52 min)、95Ru(1.63 h)等[71]。其中，97Nb、98Nb、94Tc的衰變產(chǎn)物分別為穩(wěn)定的97Mo、98Mo、94Mo，因此可以邊處理邊衰變；94Ru、95Ru的衰變產(chǎn)物均為锝同位素，89Nb的衰變產(chǎn)物為89Zr(78.5 h)，也可以邊處理邊衰變；而91Mo、101Tc的衰變產(chǎn)物分別為91Nb(680 a)、101Ru(穩(wěn)定)；可作非放射性核素處理的核素有94Nb(2×104a)、92Nb(3.5×107a)、91Nb(680 a)、93Mo(4×103a)、93Zr(1.53×106a)。因此，可采取如下的分離方式：照射結(jié)束后先冷卻2.5 h，101Tc與91Mo幾乎完全衰變成穩(wěn)定的101Ru與91Nb，此時(shí)近60%的89Nb衰變成89Zr，然后依次分離釕鈮，再用陽離子交換樹脂分離釔鋯，最后分離鉬锝。

4 總結(jié)與展望

99mTc是核醫(yī)學(xué)中應(yīng)用最廣泛的醫(yī)用同位素，其主要來源于母體核素99Mo的衰變，但是近些年生產(chǎn)99Mo的反應(yīng)堆大多都面臨著停堆檢修及關(guān)停退役等問題，導(dǎo)致全球99Mo供不應(yīng)求，各國都在積極尋找能夠解決99Mo/99mTc供應(yīng)短缺的途徑。經(jīng)過二十多年的研究與發(fā)展，基于電子加速器生產(chǎn)99Mo的原理與技術(shù)基本不存在問題，生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵技術(shù)基本已突破，如加速器性能指標(biāo)、照射裝置與靶件設(shè)計(jì)、99mTc分離提取、100Mo回收利用以及廢物管理等。相較于現(xiàn)有反應(yīng)堆生產(chǎn)，加速器生產(chǎn)成本相對(duì)低廉、(生產(chǎn)、配送)去中心化、方便設(shè)置、放射性廢物少，是最有希望成為替代反應(yīng)堆生產(chǎn)的技術(shù)之一，而且由于產(chǎn)品是99Mo，可以直接利用現(xiàn)有供應(yīng)鏈。由電子加速器產(chǎn)99mTc制成的顯像劑滿足加拿大衛(wèi)生部與美國藥典(USP 2007)的監(jiān)管要求，加拿大光源已成功交付了電子直線加速器生產(chǎn)99Mo的商業(yè)訂單，以及美國正在威斯康星州大力建設(shè)電子加速器生產(chǎn)99Mo的工廠，這都表明該生產(chǎn)方式的安全性。采用電子加速器生產(chǎn)99Mo會(huì)導(dǎo)致成本輕微增加，但該生產(chǎn)設(shè)施也可以用于生產(chǎn)其他同位素，因此電子加速器輻照產(chǎn)99Mo是具有較好的經(jīng)濟(jì)性?；谄淇尚行浴踩耘c經(jīng)濟(jì)性，電子加速器輻照產(chǎn)99Mo極具發(fā)展?jié)摿?，預(yù)計(jì)在不久的將來，將會(huì)有更多的患者使用電子加速器產(chǎn)的99Mo/99mTc。盡管我國在這一領(lǐng)域的研究較少，考慮到對(duì)99Mo/99mTc需求的增加以及電子加速器生產(chǎn)醫(yī)用同位素技術(shù)的成熟，在國內(nèi)發(fā)展電子加速器生產(chǎn)99Mo勢在必行。