177Lu-DOTATATE治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者對(duì)環(huán)境輻射安全的研究進(jìn)展

麻廣宇，巴建濤，彭 程，陳英茂

(1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京 100853；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)院，北京 100005；3.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是一種起源于分布全身的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的少見腫瘤，其中約2/3為胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs)[1]。近年來，NENs在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率一直在不斷增加。80%以上的NENs表達(dá)生長抑素受體(somatostatin receptor, SSTR)[2]。因此，生長抑素類似物可用于癥狀緩解和治療。在許多可選的治療中，肽受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide rherapy, PRRT)已被證明是非常有前景的治療手段[3]。

放射性核素镥[177Lu]可以標(biāo)記成多種治療用放射性藥物，是近幾年比較熱門的治療核素，處于快速發(fā)展階段，目前已有177Lu-DOTATATE及177Lu-PSMA等藥物。PRRT是對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有特效的治療手段，177Lu標(biāo)記的生長抑素類似物(如177Lu-DOTATATE)是其中最具代表性的一種，其作用機(jī)制為177Lu-DOTATATE通過與腫瘤表達(dá)的生長抑素受體結(jié)合發(fā)揮作用。DOTATATE與受體結(jié)合后，帶著177Lu進(jìn)入細(xì)胞，利用177Lu發(fā)射的β-射線殺傷腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)GEP-NETs的精準(zhǔn)治療。

177Lu-DOTATATE治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤通常會(huì)進(jìn)行4個(gè)周期，每個(gè)周期(8±1)周，每次治療劑量約7 400(±10%)MBq(200 mCi)[4]。在隨機(jī)對(duì)照的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療研究[5]中表明177Lu-DOTATATE可以顯著延長受試者無進(jìn)展生存期，177Lu-DOTATATE組20個(gè)月無進(jìn)展生存率為65.2%，對(duì)照組為10.8%，177Lu-DOTATATE組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組低79%。

歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)和美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)分別于2017年9月和2018年1月批準(zhǔn)諾華子公司(Advanced Accelerator Applications)研發(fā)的Lutathera?(177Lu-DOTATATE)上市。這是放射治療藥物首次被批準(zhǔn)用于治療GEP-NETs，具有里程碑意義。

目前，國內(nèi)開展177Lu-DOTATATE治療的機(jī)構(gòu)越來越多，治療人數(shù)呈快速增長的態(tài)勢(shì)?；颊呓邮?77Lu-DOTATATE治療后對(duì)周圍環(huán)境有一定的輻射影響，具有潛在危害的輻射主要來源于兩個(gè)方面：一個(gè)是患者體內(nèi)發(fā)射的γ射線對(duì)周圍接觸人員的輻射，主要是對(duì)醫(yī)院工作人員和陪伴家屬的影響；另一個(gè)為通過腎臟代謝隨尿液排出的177Lu所帶來的輻射對(duì)環(huán)境特別是水質(zhì)的影響。上述輻射可能使家庭成員和公眾人群受到的照射劑量超過國家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，這就需要對(duì)患者出院時(shí)體內(nèi)核素活度加以限制。但我國尚無177Lu治療相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)患者出院時(shí)的體內(nèi)放射性核素活度要求不一。177Lu-DOTATATE在國外已有十幾年的使用歷史，有著相對(duì)成熟的使用經(jīng)驗(yàn)，各種研究資料比較豐富。本文對(duì)近年來國外177Lu-DOTATATE治療中與輻射安全相關(guān)的研究、法規(guī)及管理要求等方面資料進(jìn)行分析和綜述，以期為我國177Lu-DOTATATE治療的輻射安全管理標(biāo)準(zhǔn)的制定提供依據(jù)。

1 177Lu的物理性質(zhì)

镥(Lu)是一種原子序數(shù)為71的稀土元素，物理參數(shù)列于表1。其放射性核素177Lu的物理半衰期為6.647 d，主要發(fā)射3種能譜的β-射線，在軟組織中的射程很短(平均0.23 mm，最大1.7 mm)。177Lu衰變時(shí)除發(fā)射β-粒子外，還主要伴隨發(fā)射兩種能量為113 keV和208 keV的γ射線，但豐度相對(duì)較低。這些γ射線可作為SPECT顯像的信號(hào)源，可用于監(jiān)測(cè)177Lu在體內(nèi)的空間分布和代謝過程，為治療劑量學(xué)估算提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

表1 177Lu物理參數(shù)

2 177Lu-DOTATATE體內(nèi)動(dòng)力學(xué)

在推薦劑量(7 400 MBq)下，177Lu-DOTATATE的平均血藥時(shí)曲線下面積(area under the curve, AUC)為41 ng·h·mL-1，平均最大血藥濃度為10 ng/mL，平均分布體積為460 L。在給藥后4 h內(nèi)，177Lu-DOTATATE迅速被腎臟、腫瘤、肝臟、脾臟攝取，部分患者中腦垂體腺和甲狀腺亦有攝取。

177Lu-DOTATATE在靜脈輸注結(jié)束時(shí)達(dá)最大血藥濃度，此后隨著血液中的177Lu-DOTATATE向組織內(nèi)擴(kuò)散分布及經(jīng)腎臟排泄，血藥濃度快速下降，此階段血清有效消除半衰期為(3.5±1.4) h。177Lu-DOTATATE在體內(nèi)分布達(dá)穩(wěn)態(tài)后，其血藥終末半衰期為(71±28) h。

177Lu-DOTATATE主要通過腎臟排泄清除，體內(nèi)總藥量清除在5 h內(nèi)達(dá)44%，24 h內(nèi)達(dá)58%，48 h內(nèi)達(dá)65%。根據(jù)177Lu的物理半衰期和177Lu-DOTATATE 的終末半衰期，在注射177Lu-DOTATATE后14 d內(nèi)，大于99%的藥物將被清除。但是30 d后，仍可在尿液中檢測(cè)到177Lu。

3 177Lu-DOTATATE治療的放射防護(hù)

通常情況下，給予200 mCi177Lu-DOTATATE后，即刻測(cè)量在距患者1 m處的劑量率為20 μSv/h；在24 h內(nèi)該水平降至小于10 μSv/h[6]。Levart等[7]針對(duì)177Lu-DOTATATE住院治療和門診治療的輻射防護(hù)問題進(jìn)行了系列研究，① 患者周圍輻射劑量率的研究結(jié)果顯示：177Lu-DOTATATE(Mallinckrodt提供)給藥后0 h在腹中部右外側(cè)0.1 m和1 m處的平均劑量率分別為407 μSv/h和20 μSv/h，5.2 h時(shí)兩處的平均劑量率分別為258 μSv/h和13 μSv/h，18.1 h時(shí)兩處的平均劑量率分別為148 μSv/h和7 μSv/h。② 患者體內(nèi)177Lu存留率的研究結(jié)果顯示：在早期使用177Lu-DOTATATE(Mallinckrodt提供)后18.1 h(住院治療出院時(shí)間)時(shí)，體內(nèi)177Lu存留約為36%，93.3 h時(shí)約為17%，114.6 h時(shí)約為14%，164.0 h時(shí)約有10%存留；而后期給藥177Lu-DOTATATE(諾華子提供)后5.2 h(門診治療出院時(shí)間)時(shí)，體內(nèi)177Lu存留約38%，18.2 h(住院治療出院時(shí)間)時(shí)有24%。比較兩藥廠的177Lu-DOTATATE在18 h時(shí)的存留量，結(jié)果相差較大，表明不同藥廠的177Lu-DOTATATE在體內(nèi)的代謝有差異。

英國現(xiàn)行的放射防護(hù)法規(guī)要求，公眾成員每年接受的輻射劑量限制在1 mSv，患者家屬在5年內(nèi)接受的劑量限制在5 mSv以下。這意味著患者家屬可在1年內(nèi)接受5 mSv的輻射劑量。

為了估計(jì)使用放射性藥物的患者在離開醫(yī)院后，對(duì)患者家屬和公眾成員產(chǎn)生的輻射劑量，Barrington等[8]就患者的社會(huì)接觸時(shí)間作出以下假設(shè)。

(1) 患者每天在家屬旁1 m處6 h，在0.1 m處8 h。

(2) 若患者是兒童的父母或主要看護(hù)人，根據(jù)兒童的年齡，采用以下接觸模式：① 對(duì)于小于2歲的嬰兒，患者每天有15次在距離嬰兒0.1 m的地方，每次35 min；② 對(duì)于2～5歲的兒童，患者每天在兒童旁4 h(0.1 m處)和8 h(1 m處)。③ 對(duì)于5～11歲的兒童，患者每天在兒童旁2 h(0.1 m處)和4 h(1 m處)。

(3) 患者返回工作崗位后，每天將在距離同一同事1 m處工作8 h。

(4) 乘坐私人交通出院：患者坐在距離司機(jī)1 m處8 h，無其他乘客；乘坐公共交通出院：患者坐在距離其他乘客0.1 m處2 h。

Levart等使用雙指數(shù)函數(shù)擬合患者體內(nèi)177Lu分布隨時(shí)間的變化，并結(jié)合Barrington等的社會(huì)接觸時(shí)間假設(shè)條件，估計(jì)患者對(duì)家屬、同事及公眾所產(chǎn)生的輻射劑量(表2)。結(jié)果表明，若患者接受常規(guī)4個(gè)療程的177Lu-DOTATATE治療，除了乘坐私人交通外，住院和門診患者對(duì)家庭成員和公眾的輻射劑量都會(huì)超過英國的法規(guī)限值。

表2 患者家屬和公眾在患者每個(gè)治療周期中受到的輻射劑量

Levart 等[7]依據(jù)英國法規(guī)限值，結(jié)合177Lu-DOTATATE常規(guī)4個(gè)療程治療，提出家人每個(gè)周期受照約束條件是不超過1 mSv，而公眾受患者照射的年劑量限值是0.3 mSv。在此劑量限制條件下，使用迭代過程不斷改變與患者接觸時(shí)間長度并估算受患者照射的累積劑量，最終確定滿足劑量限制條件的患者限制接觸時(shí)間：18 h出院患者白天應(yīng)限制接觸伴侶，并進(jìn)行分床睡眠15 d；治療后休息4 d后上班；患者看護(hù)的2歲以下、2～5歲和5～11歲的兒童時(shí)，應(yīng)在治療結(jié)束后分別隔離16、13、9 d；5.2 h出院患者限制期增加1 d；乘私人交通不受限制，出院當(dāng)天乘公共交通應(yīng)限制在1 h以內(nèi)。

4 國外177Lu-DOTATATE的治療方式及出院要求

國外177Lu-DOTATATE的治療方式及出院要求列于表3。自1997年世界上首例177Lu用于人體治療以來，177Lu-DOTATATE的臨床治療經(jīng)歷了從早期的完全住院治療到現(xiàn)在的住院和門診治療并存的過程。以英國國王學(xué)院醫(yī)院為例[7]，177Lu-DOTATATE的臨床治療在2012年前均為住院治療，2012年以后引入門診治療。

表3 歐美及亞洲國家177Lu-Dotatate的治療方式及出院要求

2013年國際原子能機(jī)構(gòu)(International Atomic Energy Agency， IAEA)對(duì)以177Lu-DOTATATE為代表的PRRT出臺(tái)了《肽受體放射性核素治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤實(shí)踐指南》(practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) for neuroendocrine tumours)[9]。指南中指出：“在給藥治療后的幾天里，部分放射性核素會(huì)從尿液中排出，體內(nèi)的放射性核素水平隨之下降，直到降到安全水平，即可出院。在大多數(shù)情況下，患者能夠在24～48 h回家”。指南中并沒有出院的具體條件。隨后Zaknun 等十一位專家在IAEA、歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(European Association of Nuclear Medicine, EANM)及美國核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會(huì)(Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, SNMMI)的支持下出臺(tái)了《IAEA、EANM和SNMMI肽受體放射性核素治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤聯(lián)合實(shí)踐指南》(《The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours》)[10]，該指南中也未涉及患者出院的具體要求。

目前，在英國國王學(xué)院醫(yī)院177Lu-DOTATATE 治療分為門診和住院兩種[7]，門診治療通常在上午給藥，下午出院，并且以最大限度地延后出院時(shí)間(一般8∶30(17∶00)；住院治療通常在下午進(jìn)行，患者在防護(hù)隔離病房過夜，第二天出院。Calais和Turner的研究[11]表明，在澳大利亞的監(jiān)管框架內(nèi)，門診治療可以接受。Olmstead等[12]已經(jīng)證明了加拿大門診治療方案的安全性和可行性。目前，在澳大利亞、加拿大、印度等國均可采用門診治療[11-13]。美國2019年的專家共識(shí)推薦住院治療和門診治療，絕大多數(shù)按照門診治療，但是根據(jù)患者并發(fā)癥情況可選擇留觀一晚[4]。美國梅奧醫(yī)學(xué)中心的經(jīng)驗(yàn)表明，大多數(shù)患者在治療后留觀約6～8 h，即可正常出院，如果有醫(yī)學(xué)并發(fā)癥或排尿困難(尿失禁)，則需要在醫(yī)院過夜[6]。德國慕尼黑大學(xué)附屬醫(yī)院[14]要求177Lu-DOTATATE住院治療，根據(jù)輻射防護(hù)指南要求，治療后必須在防護(hù)治療單元(核醫(yī)學(xué)病房)停留48 h以上。德國采取住院治療方式可能是受德國醫(yī)療報(bào)銷制度的影響。南非法規(guī)要求，放射性核素177Lu治療患者的出院條件是必須在距離1 m處輻射劑量率低于25 μSv/h[15]。

5 國內(nèi)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)要求

我國現(xiàn)有的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)《電離輻射防護(hù)與輻射源安全基本標(biāo)準(zhǔn)》(GB18871-2002)和《核醫(yī)學(xué)放射防護(hù)要求》(GBZ120-2020)都對(duì)接受放射性藥物治療的患者出院后對(duì)家庭成員中的成人、兒童以及其他公眾所輻射的劑量加以限制，在標(biāo)準(zhǔn)GB120-2020附錄L中列出了部分核素治療患者出院時(shí)體內(nèi)放射性活度的要求，但177Lu未列入其中。故我國的相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)還沒有做出對(duì)177Lu核素治療患者的出院要求。目前國內(nèi)也沒有關(guān)于177Lu治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的輻射安全指南或共識(shí)。

《電離輻射防護(hù)與輻射源安全基本標(biāo)準(zhǔn)》(GB18871-2002)和《核醫(yī)學(xué)放射防護(hù)要求》(GBZ120-2020)中對(duì)患者出院提出了具體的劑量限值管理要求：對(duì)接受放射性藥物治療的住院患者，僅當(dāng)其家庭成員中的成人所受劑量不能超過 5 mSv，其家庭成員中的兒童以及其他公眾所受劑量不能超過 1 mSv，才能允許患者出院。這一限值顯然是針對(duì)只需一次給藥治療的情況，對(duì)177Lu-DOTATATE常規(guī)要在8個(gè)月內(nèi)進(jìn)行4次給藥治療的情況，此限值應(yīng)理解為4次給藥累積總量，需按分?jǐn)偟矫看沃委煹南蘖恐颠M(jìn)行出院管理。

另外，《核醫(yī)學(xué)放射防護(hù)要求》(GBZ120-2020)在附錄L中對(duì)受檢者家人或探訪者單次接觸患者的劑量做出規(guī)定：a) 孕婦及3歲以下兒童應(yīng)盡量避免接觸接受核醫(yī)學(xué)診療的患者或受檢者；b) 3～10歲兒童每次接觸的劑量應(yīng)滿足 D3～10≤1 mSv；c) 10 歲以上人員每次接觸的劑量應(yīng)滿足D>10≤3 mSv。

在國家標(biāo)準(zhǔn)GBZ120-2020附錄L收錄的部分核素患者出院時(shí)體內(nèi)活度的要求中，可看到各個(gè)核素的半衰期和在體內(nèi)的代謝速率不一樣，出院后對(duì)其他人造成累積照射劑量會(huì)不同。在這些核素中131I與177Lu最具有可比性，同樣為治療核素，有相近的物理半衰期。131I治療分化型甲狀腺癌的體內(nèi)有效半衰期在10.7～22.3 h之間[16]，而177Lu-DOTATATE體內(nèi)總藥量清除在5 h內(nèi)達(dá)44%，24 h內(nèi)達(dá)58%，說明二者也有相近的有效半衰期。國標(biāo)GBZ120-2020第7.2.1條中規(guī)定“接受131I治療的患者，應(yīng)在其體內(nèi)的放射性活度降至400 MBq或距離患者體表1 m處的周圍劑量率不大于25 μSv/h 方可出院，以控制該患者家庭與公眾成員可能受到的照射”。根據(jù)文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)顯示，患者接受200 mCi 的177Lu-DOTATATE注射后即刻，距離其1 m處的劑量率為20 μSv/h[6-7]，5.2 h時(shí)(門診治療的出院時(shí)間)，1 m處的劑量率為13 μSv/h[7]。若按131I治療患者的25 μSv/h出院要求，177Lu-DOTATATE注射后即刻出院也能滿足要求。不過，與131I治療不同的是，177Lu-DOTATATE常規(guī)治療要在6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行4次200 mCi劑量的治療，這樣若不限制患者出院后的活動(dòng)，在1年內(nèi)對(duì)家庭與公眾造成的累計(jì)照射必會(huì)超過我國的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)要求。另外，雖然177Lu的γ射線能量及相對(duì)強(qiáng)度遠(yuǎn)比131I低，但β射線的數(shù)量與131I是相當(dāng)?shù)?，在二者外照射劑量?γ射線)相同的情況下，177Lu從尿中的排泄量會(huì)遠(yuǎn)超131I，故177Lu的出院要求也應(yīng)考慮β射線對(duì)公共污水的污染。

6 小結(jié)

綜上所述，國外已對(duì)177Lu-DOTATATE治療的輻射安全進(jìn)行了較多的研究及實(shí)踐[6-7,11-13,15,17-18]。盡管各國的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)有所不同，但均是基于IAEA和國際放射防護(hù)委員會(huì)(International Commission on Radiological Protection，ICRP)的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[19-21]。目前多數(shù)國家對(duì)177Lu-DOTATATE的治療采用門診為主的方式。國內(nèi)可以借鑒國外經(jīng)驗(yàn)，采取門診治療方式為主(在門診留觀5 h后可以出院，門診留觀區(qū)應(yīng)具備衰變池等防護(hù)設(shè)施)，如果患者有醫(yī)學(xué)并發(fā)癥或排尿困難(尿失禁)，可能需要在醫(yī)院過夜。出院時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的放射防護(hù)告知，以盡可能減少患者出院后對(duì)家庭成員、兒童及公眾的劑量照射。同時(shí)，國內(nèi)應(yīng)盡快開展相關(guān)研究，收集整理本土研究數(shù)據(jù)，特別是177Lu-DOTATATE的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性及177Lu在體內(nèi)的滯留資料，以盡早形成NETs的PRRT的輻射安全專家共識(shí)、指南和標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤PRRT的臨床研究及應(yīng)用。