兒童肺炎支原體肺炎并發(fā)黏液栓的高危因素

李桂濤 毛國順 趙永 朱影 戴紅臣 孫良

肺炎是兒童常見的疾病，位列兒童死因的前5位[1]。既往肺炎鏈球菌是大葉性肺炎的主要病原體，近年來肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)已取代肺炎鏈球菌成為肺炎的重要病原之一[2]，2015 年上海市兒童醫(yī)院對肺炎住院患兒進行流行病學調(diào)查，發(fā)現(xiàn) 56.1%由肺炎支(衣)原體感染引起[3]，且難治性MPP(RMPP)、重癥MPP(SMPP)的發(fā)病逐漸增多[4]，不僅耗費大量醫(yī)療資源，也增加了MPP患兒的痛苦。有研究表明：RMPP和SMPP的形成可能與氣道內(nèi)黏液栓有重要關(guān)系[5]。本研究通過對阜陽市人民醫(yī)院兒科103例行電子支氣管檢查及灌洗治療MPP患兒的臨床資料回顧性分析，探討MPP患兒并發(fā)氣道內(nèi)黏液栓的高危因素，進一步為臨床早期行電子支氣管鏡檢查和治療提供依據(jù)，防止MPP患兒出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，不僅能有效改善預后，還可縮短住院日、減少花費、節(jié)約醫(yī)保資金。

資料與方法

一、一般資料

選取2019年9月—2021年6月入住阜陽市人民醫(yī)院兒科的103例行電子支氣管鏡灌洗治療的MPP患兒，患兒入院時病程均處于急性期，MPP診斷標準嚴格按照第8版《諸福棠實用兒科學》[6]診斷標準確診。MP感染以血清ELISA法檢測MP-IgM滴度急性期≥1:160或恢復期滴度較急性期呈4倍以上為陽性，試劑盒來源于：歐蒙醫(yī)學診斷(中國)有限公司；并且肺泡灌洗液中MP核酸檢測陽性確診。灌洗液呼吸道病原核酸檢采用恒溫擴增技術(shù)，試劑盒來源：北京博奧晶典生物技術(shù)有限公司。排除標準:(1)病程遷延，入院時病程>14天；(2)合并有細菌、病毒、結(jié)核等感染者;(3)合并有支氣管擴張、纖毛不動綜合征、先天性免疫缺陷病、血液病者;(4)合并有凝血功能異常、先天性心臟病、肺動脈高壓等不適宜行電子支氣管鏡檢查、治療者。根據(jù)電子支氣管鏡下氣道內(nèi)有無黏液栓，把患兒分成黏液栓組為觀察組(54例)和隨機抽取同期住院的無黏液栓組為對照組(49例)，在電子支氣管鏡下觀察組可見黏液栓呈條索狀、絮狀等粘稠分泌物堵塞氣道，部分甚至可見支氣管塑型，經(jīng)反復灌洗、應用細胞刷或活檢鉗予以清除。對照組在電子支氣管鏡下呈黏膜充血、水腫、有分泌物及皺褶形成，無黏液栓，經(jīng)溫生理鹽水灌洗后易清除。本研究遵循的程序符合2013年修訂的《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》要求。參與該研究的患兒家長均簽有知情同意書，并符合阜陽市人民醫(yī)院倫理委員會的要求(倫理號：2018(167))。

二、方法

1 臨床特征 收集患兒的臨床資料 ① 一般情況：性別、年齡、熱程、熱峰、住院時間及住院費用。② 實驗室檢查：入院后化驗檢查白細胞(WBC)、C-反應蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)、D二聚體、肺炎支原體病原學檢測。③影像學檢查：胸片或CT。

2 電子支氣管鏡肺泡灌洗術(shù) 用PENTAX電子支氣管鏡，具體操作嚴格按中國兒科可彎曲支氣管鏡術(shù)指南(2018年版)[7]，對灌洗液進行病原學核酸檢測，對并發(fā)氣道內(nèi)黏液栓的患兒先予以灌洗治療，繼而用細胞刷或活檢鉗予以清除黏液栓治療。

三、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、臨床特征

1 一般情況 觀察組和對照組平均年齡為4.90±4.12歲和4.13±3.42歲，男性占比為59.3%(32/54)和55.1%(27/49)，兩組無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。觀察組熱程較長、熱峰更高，住院時間及費用均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2 實驗室檢查 觀察組較對照組的WBC、CRP、LDH和D二聚體增高明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他如：PLT、國際標準化比值(INR)無統(tǒng)計學意義。

3 影像學檢查 以CT或胸片影像學檢查有肺不張、肺實變等累及≥2個肺葉的例數(shù)進行比較，觀察組和對照組分別為44.4%(24/54)和24.5%(11/49)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 肺炎支原體肺炎患兒觀察組與對照組臨床特點比較

二、多因素Logistic回歸分析

選取單因素分析中P<0.1的變量(熱程、熱峰、WBC、CRP、LDH、D二聚體、住院時間、住院花費、影像學檢查累及肺葉≥2個)作為自變量，進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：熱程、熱峰、CRP、LDH為MPP合并黏液栓高危因素(P<0.05)(見表2)。

表2 兒童MPP多因素Logistic回歸分析

三、ROC曲線回歸分析

該回歸分析ROC曲線臨界值分別為CRP≥29.34mg/L[曲線下面積(AUC)=0.834，95%可信區(qū)間(CI):0.750～0.918]、LDH≥353.95U/L(AUC=0.740，95%CI：0.644～0.835)、熱程天數(shù)≥8.5d(AUC=0.728，95%CI：0.631～0.825)。因此，臨界值CRP≥29.34mg/L、LDH≥353.95U/L、熱程≥8.5d作為兒童MPP并發(fā)氣道內(nèi)黏液栓的預測指標(見表3，圖1)。

圖1 ROC曲線回歸分析

表3 觀察組兒童MPP預測指標的ROC曲線臨界值

四、纖維支氣管鏡下改變

MPP患兒鏡下黏液栓組患兒電子支氣管鏡下可見黃白色痰栓堵塞呼吸道，黏液栓位置與肺部影像學提示的肺部炎癥部位一致；觀察組氣管內(nèi)可見黏膜充血、水腫、糜爛、皺褶等(見圖2)。

圖2 MPP氣管鏡下表現(xiàn)

討 論

近年來兒童MPP的發(fā)病率逐年升高，RMPP、SMPP病例也隨之增多[4]。RMPP、SMPP臨床表現(xiàn)是長期高熱、劇烈咳嗽，甚至肺外并發(fā)癥，肺部體征不一。胸部影像學為單側(cè)或雙側(cè)浸潤影，形成肺部大片不張或?qū)嵶儯蚝喜⑿厍环e液。MPP發(fā)病機制主要由于病原直接損傷、合并感染以及嚴重強烈的免疫反應[8]。有研究表明[9-10]，RMPP、SMPP形成的主要原因系氣道內(nèi)黏液栓的形成，而一旦形成氣道黏液栓，可導致支氣管內(nèi)生性異物堵塞氣道，進一步導致肺部長期損害如：肺不張、肺壞死、肺梗死、閉塞性細支氣管炎。長期慢性炎癥反應，會導致支氣管擴張或狹窄，影響患兒的通氣換氣功能，造成低氧血癥甚至呼吸衰竭，嚴重者可危及生命。MPP并發(fā)黏液栓確診和治療的主要依據(jù)是電子或纖維支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)和清除黏液栓，偶爾會有患兒自行咳出黏液栓。MPP并發(fā)氣道內(nèi)黏液栓的病因是MP感染呼吸道黏膜后，造成呼吸道上皮細胞產(chǎn)生氧化應激反應，促進黏液蛋白異常分泌表達，以及產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物干擾上皮細胞RNA和蛋白質(zhì)的合成，導致呼吸道黏膜上皮、充血、水腫、產(chǎn)生皺褶、炎性反應等。從而導致呼吸道上皮黏膜的纖毛脫落、受損，導致繼發(fā)性的纖毛清除障礙，上皮細胞脫落[11-12]。

本研究入選的103例患兒均為大片肺實變或肺不張，其中黏液栓形成54例，通過對照黏液栓組與對照組比較。熱峰、熱程天數(shù)、WBC、D二聚體、CRP、LDH、肺部病變累及≥2個肺葉，在單因素分析中有統(tǒng)計學意義[13-14]，Logistic多因素分析顯示CRP、LDH、熱程天數(shù)為兒童MPP并發(fā)氣道內(nèi)黏液栓的高危因素，與朱桂蘭、Huang L.等研究結(jié)果相一致[15-16]。較朱桂蘭、Huang L.等研究相比，本研究進行多因素Logistic回歸分析后，進一步采用受試者工作特征(ROC)曲線分析相關(guān)因素評估MPP并發(fā)黏液栓臨界值的預測價值。預測值結(jié)果為：CRP≥29.34mg/L、LDH≥353.95U/L、熱程天數(shù)≥8.5d，其預測數(shù)值介于朱桂蘭、Huang L.等研究的兩項結(jié)果之間，既為提早進行電子支氣管鏡檢查、治療提供了參考依據(jù)，又避免了不必要的電子支氣管鏡檢查，減少患兒痛苦。

本研究顯示：熱程越長、熱峰越高，形成黏液栓的可能性越大，持續(xù)高熱可能與支原體P1蛋白的主要結(jié)構(gòu)對體液免疫及細胞免疫產(chǎn)生的影響有關(guān)[17]。機體過強的體液免疫、細胞免疫反應及某些細胞因子的大量釋放可加重氣道黏膜損傷，致使分泌物增加且不易排出，最終形成黏液栓堵塞氣道。而發(fā)熱時間的長短與機體炎癥反應是否得到有效控制有關(guān)，發(fā)熱時間越長黏膜損害越重，黏液栓形成的可能性越大[13-14]。故長時間的持續(xù)高熱及超高熱是氣道黏液栓形成在臨床上的一種強烈提示。

CRP是機體重要免疫炎性因子，當機體出現(xiàn)感染、損傷等刺激時，CRP可迅速在短時間內(nèi)增加；并促進機級聯(lián)式擴大體內(nèi)炎癥反應，當疾病得到控制時，CRP水平也會隨之逐漸恢復正常[18-19]；有研究表明CRP增高，與MPP的嚴重程度呈相關(guān)性[20]。本組資料顯示，機體黏液栓組與對照組在感染MP后，CRP均有不同程度的升高，其中黏液栓組的升高更明顯，并發(fā)現(xiàn)當MPP患兒CRP≥29.34mg/L時，氣道黏液栓形成增加。因此，CRP可作為預測黏液栓形成的重要指標[21]。

LDH是一種廣泛分布的具有較高靈敏度的糖酵解酶，可促進丙酮酸進行乳酸分泌，主要存在于心肌中。由于肺組織存在LDH同工酶，肺組織嚴重損傷可引起血清LDH升高。除此外，在疾病的發(fā)展過程中MP刺激炎癥因子和氧自由基釋放，造成肺泡的巨噬細胞凋亡，進一步導致心肌細胞產(chǎn)生刺激，損害心肌，從而引起血清LDH升高。有研究發(fā)現(xiàn)，LDH 升高是MPP患兒并發(fā)氣道內(nèi)黏液栓高危因素[22]。本研究發(fā)現(xiàn)黏液栓組LDH明顯高于對照組，當血清LDH≥353.95U/L時，MPP患兒有黏液栓形成可能，因而LDH可作為預測MPP黏液栓形成的血清指標[23]。

本研究不僅把臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查納入研究范圍，并把住院時間、住院費用納入研究范圍。通過研究痰栓形成的各種危險因素，提早進行電子支氣管鏡干預治療，進一步縮短住院日、減少住院花費，減輕老百姓醫(yī)療負擔、節(jié)約醫(yī)保資金。通過本組資料分析，作者認為：本研究也存不足之處，各因素間存在的交互作用可能會導致某些指標如肺部病變累及≥2個肺葉，在單因素分析中有統(tǒng)計學意義，但在多因素分析中無統(tǒng)計學意義，需要在今后的工作中進一步研究。

總之，熱程長、CRP和LDH增高是預測MPP形成的重要指標，臨床遇到肺不張、肺實變的MPP病人如有高熱持續(xù)時間長、血清CRP和LDH的量升高，應高度警惕黏液栓的形成，及時行電子支氣管鏡檢查、肺泡灌洗，縮短住院時間、節(jié)約住院費用、提高治愈率。