慢性血栓栓塞性肺動脈高壓治療新進展

劉潤 阿納爾古麗·麥麥提 張俁 劉北林

肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)的發(fā)病率逐年上升；一項多中心、回顧性的研究顯示：與肺栓塞相關(guān)的患者7天死亡率為1.2%～2.2%，30天死亡率為 1.8%～3.4%[1]。慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)屬于PTE的一種遠期并發(fā)癥，確診的患者若不進行規(guī)范性治療或干預，2～3年生存率僅為10%～20%[2]。CTEPH 的治療主要包括以下幾個方面：基礎治療、外科治療、靶向藥物治療、介入治療等。本文就結(jié)合既往對CTEPH的相關(guān)研究及指南，對CTEPH的治療方法做一綜述。

基礎治療

CTEPH的基礎治療包括以下幾項：長期抗凝治療、家庭氧療、間斷使用利尿劑和康復治療等[3]。

一、抗凝治療

抗凝治療是CTEPH患者治療的基石，患者在診斷CTEPH前，需經(jīng)過至少一個周期(3月)標準抗凝療程，影像學證實存在慢性血栓，確診后則需啟動終生抗凝治療[4]。抗凝治療可有效防止血栓再形成及復發(fā)，同時激活自身纖溶系統(tǒng)，溶解已形成的血栓。目前臨床上常用的抗凝劑主要包括：肝素、華法林及直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulants,DOACs)。華法林因價格便宜，獲取較易，在CTEPH患者中使用最為廣泛，它抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成達到抗凝作用，需檢測凝血指標調(diào)整劑量以兼顧療效及減少不良反應。

DOACs類藥物選擇性阻斷凝血因子活性位點，如達比加群酯作用于Ⅱa因子，利伐沙班、阿哌沙班作用于Ⅹa因子，直接抑制凝血瀑布中的靶點而達到抗凝作用。DOACs服用固定劑量，短期內(nèi)無需調(diào)整劑量，起效快，抗凝效果穩(wěn)定，一般無需動態(tài)監(jiān)測凝血指標，現(xiàn)已在臨床上廣泛應用于心房纖顫、靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)的治療，并被國際指南推薦，安全性及有效性也已得到RCT研究證實[5-6]。借鑒PTE患者的治療證據(jù)，DOACs在CTEPH患者中的應用比例也越來越廣泛，德國的一項多中心、前瞻性調(diào)查顯示，CTEPH患者中使用DOACs的患者多達50%[7]。2018年一項專家共識建議，在患者獲益大于風險或使用香豆素類藥物療效不佳的患者，可考慮使用DOACs抗凝治療[8]。盡管CTEPH患者中DOACs的應用愈加廣泛，但在腎功能不全患者及部分自身免疫相關(guān)性疾病患者中使用DOACs并無獲益[9-10]，英國的一項多中心研究顯示DOACs在PEA術(shù)后患者的血流動力學改善程度并不優(yōu)于維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist,VKA)，但有著更高的VTE復發(fā)率[11]。現(xiàn)已有隨機對照研究證實利伐沙班和阿哌沙班的抗凝活性可被Andexanet在用藥后短時間內(nèi)逆轉(zhuǎn)，且并未發(fā)現(xiàn)臨床毒性作用證據(jù)[12]，作為DOACs的特效拮抗劑，Andexanet可對出血等相關(guān)并發(fā)癥有積極作用，但此藥并未在臨床上得到廣泛應用。

二、家庭氧療

長期家庭氧療可以改善CTEPH患者的動脈血氧分壓，近期一項小樣本量隨機對照試驗[13]表明長期家庭氧療可提高動脈性肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)、CTEPH患者運動能力、生活質(zhì)量及心功能分級，此結(jié)果仍需大型、長期、多中心隨機對照試驗驗證。

三、利尿劑

CTEPH患者出現(xiàn)右心功能失代償后可有心力衰竭、肝淤血、漿膜腔積液等癥狀，使患者一般癥狀加重，利尿劑可對癥改善，但目前尚無關(guān)于利尿劑的隨機對照研究。

四、康復治療

肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)患者應在藥物治療基礎上在專業(yè)指導下進行運動康復訓練[14]。近期一項大型多中心前瞻隨機對照試驗表明實施專門的PAH/CTEPH康復計劃是可行的、安全的且耐受性良好，其可顯著改善患者的6分鐘步行距離，WHO功能等級、降低峰值耗氧量，改善生活質(zhì)量[15]。一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)接受肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)的CTEPH患者經(jīng)過監(jiān)督下的運動訓練后心輸出量、平均肺動脈壓、6分鐘步行距離、生活質(zhì)量及氧飽和度均有不同程度改善[16]。說明運動訓練可作為CTEPH藥物治療及圍手術(shù)期治療的有效補充。

外科治療

目前通過外科方式治療CTEPH的方法是肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)(pulmonary endarterectomy，PEA)，其也是最有效的治療方法[3]。PEA可將肺動脈內(nèi)的血栓及機化內(nèi)膜清除，改善肺通氣/血流，改善右心室功能障礙和三尖瓣返流，防止剩余未閉的小肺血管發(fā)生動脈病變[17]。術(shù)前需有條件及經(jīng)驗的中心進行術(shù)前評估，成功的PEA可完全治愈部分患者[3, 18]。手術(shù)全程需有深低溫、停循環(huán)技術(shù)支持[3]，術(shù)前WHO心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，病變位置手術(shù)可及(如：肺動脈主干、肺葉、肺動脈段)的患者可接受手術(shù)。肺血管阻力值(pulmonary vascular resistance,PVR)過高、右心功能障礙及肺血管遠端阻塞合并高PVR，不是手術(shù)絕對禁忌癥[17]。雖然PEA對于CTEPH療效顯著，但約有30%的CTEPH患者無法行PEA治療[19]，主要包括栓子位于遠端肺血管或存在外科手術(shù)禁忌癥，但隨著外科技術(shù)及手術(shù)器械的持續(xù)發(fā)展，新型器械可以更好地顯示遠端節(jié)段和亞節(jié)段分支，并進行更完整的動脈內(nèi)膜切除術(shù)[17]。PEA經(jīng)過數(shù)十年發(fā)展已相對成熟，但術(shù)中、術(shù)后有深低溫下神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、復發(fā)性肺動脈高壓、再灌注肺水腫等并發(fā)癥，一項薈萃分析指出約有25%的可手術(shù)患者術(shù)后肺動脈高壓持續(xù)存在[20]。近期研究發(fā)現(xiàn)針對術(shù)后再灌注肺水腫較為有效的辦法包括無創(chuàng)正壓通氣、體外膜肺氧合(ECMO)、術(shù)前經(jīng)導管阻塞支氣管肺側(cè)支動脈(PTOBPCA)等[21-22]。包括體外循環(huán)控制性均衡降溫、腦氧飽和監(jiān)測、停循環(huán)時間監(jiān)控、腦表面恒定低溫保護等腦保護策略有助于減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生[23]。該手術(shù)過程復雜，需多學科團隊協(xié)作，因此世界上僅有少數(shù)中心具備開展手術(shù)的能力。

靶向藥物治療

CTEPH的靶向藥物主要包括磷酸二酯酶-5抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素類似物及前列環(huán)素受體激動劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑等，其主要是通過抑制內(nèi)皮素-1活性、提升血漿內(nèi)前列環(huán)素水平及cGMP水平，起到舒張血管及抗重塑作用[3, 24-25]。磷酸二酯酶-5是cGMP的降解酶，它廣泛存在于肺血管內(nèi)，磷酸二酯酶-5抑制劑(西地那非、他達拉非等)可減少cGMP降解，使其濃度升高達到血管舒張的目的。內(nèi)皮素-1可作用于肺血管的平滑肌細胞，引起血管收縮，促進PH發(fā)展，波生坦、安立生坦、馬昔騰坦等內(nèi)皮素受體拮抗劑可與內(nèi)皮素-1競爭性結(jié)合內(nèi)皮素受體，降低肺血管及全身血管阻力，改善心輸出量。血管內(nèi)皮細胞可產(chǎn)生前列環(huán)素，其有強效擴血管作用及抗內(nèi)源性血小板聚集作用，伊洛前列素、曲前列地爾為前列環(huán)素類似物，可擴張全身動脈及肺動脈血管床，司來帕格為口服長效前列環(huán)素受體激動劑，可改善損傷的肺動脈內(nèi)皮依賴性舒張，且口服制劑依從性較好。利奧西呱是一種新型的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)激動劑，因其作用效果不依賴于體內(nèi)NO水平，具有雙重激動sGC機制，可單獨或與NO協(xié)同提高血漿中cGMP水平[3]，舒張血管并抗血管重塑，改善肺動脈順應性[26]，降低患者平均肺動脈壓及血清NT-proBNP水平，患者6分鐘步行距離得到改善，病情進展延緩[27-29]，且耐受性相對較好，副作用相對較少[30]。其他靶向藥物在治療CTEPH中也有不同程度獲益[3]，在治療中應據(jù)危險因素分層選擇不同靶向藥物聯(lián)合治療。部分靶向藥物聯(lián)合使用后出現(xiàn)較嚴重不良反應，Nazzareno G.等人進行的PATENT PLUS研究表明利奧西呱聯(lián)合西地那非治療PAH患者低血壓發(fā)生率明顯升高，而血流動力學參數(shù)及運動能力改善無明顯差異[31]，故兩藥不宜聯(lián)合應用。一項回顧性分析顯示波生坦及安立生坦等內(nèi)皮素受體拮抗劑與利奧西呱或磷酸二酯酶-5抑制劑聯(lián)用可改善無法手術(shù)的CTEPH患者的肺血管阻力、平均動脈壓及6分鐘步行距離[32]。由此可見在規(guī)避不良反應后聯(lián)合使用靶向治療藥物對于無法手術(shù)的CTEPH患者是有獲益的。

介入治療

球囊肺動脈成形術(shù)(balloon pulmonary angioplasty,BPA)是近年來逐漸發(fā)展起來并應用于CTEPH的一種血管介入治療方法，利用機械性方法將肺動脈狹窄部擴張，改善狹窄部遠端供血。主要適用于以下幾種情況：(1)病變位于PEA難以到達的位置(如肺動脈遠端)或患者無法耐受PEA的患者；(2)PEA術(shù)后持續(xù)性、復發(fā)性肺動脈高壓，常規(guī)治療難以改善癥狀者；(3)患者拒絕行PEA治療。因BPA較PEA創(chuàng)傷小，可操作性高，無需低體溫停循環(huán)等要求，因此在老年、心肺功能差而難以耐受手術(shù)的人群中較易應用。雖然BPA較PEA更易實施，條件限制較少，但仍存在咯血、肺損傷、肺動脈穿孔、心包積液等風險及并發(fā)癥。BPA操作過程主要要求以下幾點：(1)準確定位靶向血管，確定病變類型及準確部位，制定BPA次數(shù)及方案；(2)因肺動脈壁較薄，導絲穿過血栓及狹窄部位時動作應輕柔，避免形成血管損傷；(3)擴張過程中球囊選擇應由小到大，先使用較小球囊對血管預處理，再選用合適尺寸的球囊完成最后的擴張，避免出現(xiàn)血管裂傷；(4)若存在多處病變血管，則應在短時間內(nèi)盡可能多的完成球囊擴張治療，但往往患者需經(jīng)多次BPA治療才能達到滿意療效。梅奧診所的一項回顧性研究納入31例CTEPH患者，共進行了75次BPA治療，其中出現(xiàn)1例咯血、1例心包填塞及1例再灌注性肺損傷，其余患者的平均動脈壓、肺血管阻力、步行測試、心功能分級均有明顯改善[33]。日本的一項多中心數(shù)據(jù)顯示308例患者共進行了1408次BPA，術(shù)后血流動力學參數(shù)保持改善，平均肺動脈壓及外周血管阻力較術(shù)前明顯下降，同時靶向治療藥物及氧療情況顯著減少[34]。由此可見BPA在特定人群中風險/獲益比較小，是PEA的有效補充。

當前BPA主要依賴數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)技術(shù)成像，成像僅為二維圖像，近年來出現(xiàn)的錐形束CT(cone-beam computed tomography，CBCT)技術(shù)可將三維斷層成像技術(shù)與DSA平板探測系統(tǒng)結(jié)合，突破造影圖像的二維限制，可提高球囊擴張的準確性與安全性[35]。日本的一項研究證實經(jīng)CBCT診斷的CTEPH病變中有92.6%與BPA期間選擇性血管造影的結(jié)果高度一致，能清楚的顯示和分類CTEPH患者的遠端病變[36]。

總 結(jié)

CTEPH是一類可以治愈的疾病，基礎治療貫穿CTEPH治療全程，PEA仍是CTEPH患者的首選治療方案。靶向藥物可改善部分無法接受PEA患者的活動耐量及生活質(zhì)量，應根據(jù)危險分層選擇合理藥物聯(lián)用。BPA適用于不宜PEA治療或治療后仍有持續(xù)性肺動脈高壓的患者，是PEA治療的有效補充。