慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者共患疾病與死亡風(fēng)險的關(guān)系研究

李然 劉曉芳 王玉紅 白澎

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種患病率和病死率均較高的肺部疾病，已成為全球第三大致死性疾病[1]。慢阻肺患者常同時存在其他疾病，即慢阻肺相關(guān)共患疾病。共患疾病普遍存在，對疾病進程產(chǎn)生顯著影響，這些共患疾病有時比慢阻肺本身更能惡化患者的活動能力與生活質(zhì)量，增加其死亡風(fēng)險[2]。年齡調(diào)整后的Charlson合并癥指數(shù)(ACCI)是Charlson等[3-4]于1984年提出的基于系統(tǒng)回顧對共患疾病進行積分評價的方法，是評估慢阻肺共患疾病應(yīng)用最廣泛的工具。目前關(guān)于慢阻肺共患疾病對死亡風(fēng)險的研究結(jié)果存在較大差異[5-7]。本研究擬采用ACCI評分、慢阻肺共患疾病數(shù)量及各個單獨的合并疾病綜合探討共患疾病與慢阻肺患者長期病死率之間的關(guān)系,提高臨床醫(yī)師對于慢阻肺共患疾病的認識，從而對其進行早期干預(yù)，進而改善慢阻肺患者預(yù)后。

對象與方法

1.對象：2017年1月～12月于我科門診就診、年齡≥40歲的慢阻肺穩(wěn)定期患者。慢阻肺穩(wěn)定期診斷標準參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[8]。排除標準:(1)不能配合或病情重?zé)o法完成肺功能檢查；(2)合并浸潤性肺結(jié)核、晚期惡性腫瘤等影響慢阻肺規(guī)范治療；(3)精神異常、認知障礙。共入組慢阻肺穩(wěn)定期患者202例，12例納入排除病例，8例未完成基線資料采集，16例失訪，最后納入166例進行研究。所有患者入組時均依據(jù)慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)分級接受慢阻肺規(guī)范化治療。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(TRECKY2013-KS-37)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)一般臨床資料收集：包括性別、年齡、吸煙指數(shù)、過去1年慢阻肺急性加重次數(shù)、BMI、肺功能檢查結(jié)果。

(2)呼吸困難與生活質(zhì)量評估：采用英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸困難量表(mMRC)評估患者的呼吸困難程度。采用慢性阻塞性肺疾病評估測試(CAT)評估患者的生活質(zhì)量，由有經(jīng)驗的呼吸科醫(yī)師與患者面對面完成，記錄患者入組當(dāng)天CAT評分。

(3)共患疾病記錄和分組：根據(jù)系統(tǒng)回顧和病案資料統(tǒng)計納入患者共患疾病數(shù)量和種類，計算Charlson合并癥指數(shù)(CCI)及年齡調(diào)整后的CCI(ACCI)評分[3]。166例慢阻肺患者ACCI評分中位數(shù)為5分，共患疾病數(shù)量中位數(shù)為2種。將166例患者分別根據(jù)ACCI評分和共患疾病數(shù)量中位數(shù)進行分組：ACCI評分<5分為低分組(69例)，ACCI評分≥5分為高分組(97例)；共患疾病數(shù)量≤2種為較少共患疾病組(88例)，>2種為較多共患疾病組(78例)。主要合并的共患疾病包括高血壓、糖尿病、缺血性心臟病、心力衰竭、骨質(zhì)疏松、支氣管哮喘等。

(4)隨訪：每年對入組慢阻肺患者或熟悉患者病情的親屬進行隨訪，隨訪信息包括患者生存情況，已死亡的患者根據(jù)醫(yī)療文書記錄患者的死亡時間及死亡原因。本研究終點事件為患者死亡，隨訪截止時間為2020年12月31日。根據(jù)患者臨床結(jié)局將其分為死亡組(39例，23.5%)和存活組(127例，76.5%)。

結(jié) 果

1.所有患者一般臨床資料：166例患者中，男111例(66.87%)，年齡47～88歲，平均年齡(69.46±10.29)歲，BMI(23.92±3.96)kg/m2，吸煙指數(shù)30(12，50)包年，CAT評分(17.54±8.53)分，mMRC評分2(1，3)分，過去1年慢阻肺急性加重次數(shù)為1(0，2)次；第1秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)為(55.08±12.42)%，F(xiàn)EV1占預(yù)計值的百分比(FEV1%pred)為(53.22±15.83)%。

2.共患疾病情況：入組患者CCI評分為3(2，4)分，ACCI評分為5(3，7)分，伴隨共患疾病數(shù)量2(1，4)種，136例(81.9%)患者至少合并有1種共患疾病。合并高血壓51例(30.7%)，糖尿病48例(28.9%)，缺血性心臟病43例(25.9%)，心力衰竭42例(25.3%)，骨質(zhì)疏松32例(19.3%)，支氣管哮喘29例(17.5%)，心律失常25例(15.1%)，高脂血癥21例(12.7%)，焦慮與抑郁19例(11.4%)，支氣管擴張癥17例(10.2%)，胃食管反流病15例(9.0%)，腦血管病14例(8.4%)，腫瘤14例(8.4%)，深靜脈血栓10例(6.0%)，消化道潰瘍9例(5.4%)，間質(zhì)性肺疾病4例(2.4%)，慢性腎功能不全4例(2.4%)，肝硬化2例(1.2%)。

3.不同ACCI評分組患者臨床資料比較：高分組年齡、吸煙指數(shù)、CAT評分、過去1年慢阻肺急性加重次數(shù)、共患疾病數(shù)量、死亡患者比例均高于低分組，F(xiàn)EV1/FVC和FEV1%pred均低于低分組(P<0.05)，而兩組患者其余指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

4.不同共患疾病數(shù)量組患者臨床資料比較：較多共患疾病組年齡、CCI評分、吸煙指數(shù)、CAT評分、過去1年慢阻肺急性加重次數(shù)、ACCI評分及死亡患者比例均高于較少共患疾病組，F(xiàn)EV1/FVC和FEV1%pred均低于較少共患疾病組(P<0.05)。而兩組患者其余指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

5.死亡組和存活組患者臨床資料比較：死亡組年齡、CAT評分、過去1年慢阻肺急性加重次數(shù)、CCI評分、ACCI評分、共患疾病數(shù)量及合并缺血性心臟病、心力衰竭及骨質(zhì)疏松患者比例均高于存活組(P<0.05)，而兩組患者其余指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

6.慢阻肺穩(wěn)定期患者隨訪期間死亡的獨立危險因素分析：Cox風(fēng)險比例模型回歸分析結(jié)果顯示，過去1年慢阻肺急性加重次數(shù)(HR=1.959，95%CI1.452～2.642，P<0.001)和ACCI評分(HR=1.950，95%CI1.346～2.824，P<0.001)均為慢阻肺穩(wěn)定期患者3年隨訪期間死亡的獨立危險因素。

討 論

慢阻肺具有顯著的肺外合并癥，常以慢性全身性炎癥為共同表現(xiàn)[9]。既往文獻報道，70%～97%慢阻肺患者至少具有一個合并癥[10-11]。本研究顯示，81.9%慢阻肺患者至少具有一個合并癥，與Cazzola等[12]對126 283例慢阻肺患者進行的有關(guān)合并癥發(fā)生率的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相似。既往研究中慢阻肺最常見的共患疾病為高血壓、心臟疾病和糖尿病[13-14]，與本研究結(jié)果一致。慢阻肺共患疾病平均數(shù)量為1.2～4.0種[15]，本研究入組患者平均共患疾病數(shù)量為2種，與Eroglu等[16]研究的平均共患疾病數(shù)量為1.82種接近。

表1 不同ACCI評分組患者臨床資料比較

表2 不同共患疾病數(shù)量組患者臨床資料比較

表3 死亡組和存活組患者臨床資料比較

本研究結(jié)果顯示，ACCI評分與和慢阻肺共患疾病數(shù)量密切相關(guān)，ACCI高分組和較多共患疾病組慢阻肺患者年齡、吸煙指數(shù)及CAT評分更高、過去1年慢阻肺急性加重次數(shù)更多、肺功能更差、隨訪3年的病死率更高。由此可見，共患疾病往往提示更嚴重的疾病程度和更差的預(yù)后，與黃亞玲等[17]對慢阻肺穩(wěn)定期患者共患疾病與1年慢阻肺急性加重風(fēng)險關(guān)系的研究結(jié)果一致。

目前已有大量臨床研究證實CCI評分在腫瘤、腎病、肝病、腦卒中、危重癥等多種疾病預(yù)后評估中的價值[18-19]。Esteban等[20]對慢阻肺急性加重期患者進行前瞻性觀察隊列研究發(fā)現(xiàn)，ACCI評分(OR=1.22)為中重度慢阻肺患者1年內(nèi)死亡的獨立危險因素。Patil等[21]認為ACCI評分≥5分的慢阻肺患者住院死亡風(fēng)險增加5.70倍(OR=5.70，95%CI4.08～7.89)。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)ACCI評分≥3分的慢阻肺患者死亡風(fēng)險增加4.608倍(OR=4.608，95%CI1.330～15.966)[22]。本研究中，慢阻肺穩(wěn)定期患者CCI評分中位數(shù)為3分，ACCI評分中位數(shù)為5分，與Aramburu[23]等的研究結(jié)果一致。Cox風(fēng)險比例模型回歸分析結(jié)果顯示，ACCI評分(HR=1.950)是慢阻肺穩(wěn)定期患者長期病死率的獨立危險因素。既往回顧性研究結(jié)果顯示，CCI評分及共患疾病數(shù)量均與患者病死率呈正相關(guān)[24]。本研究中，雖然死亡組患者共患疾病數(shù)量更多，但并非慢阻肺患者長期病死率的獨立危險因素，這可能是由于ACCI評分同時加權(quán)了年齡變量后對預(yù)測死亡更有意義[25]。

慢阻肺患者合并心力衰竭、缺血性心臟病、心律失常等心血管疾病(CVD)風(fēng)險較普通人群高2～5倍[27-28]。一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，CVD是輕中度慢阻肺患者最常見的死因，且多于由慢阻肺急性加重所致的呼吸衰竭[29]，這提示在慢阻肺早期對CVD進行干預(yù)可能改善患者長期預(yù)后。由于慢阻肺與CVD之間相互聯(lián)系的復(fù)雜性，目前有關(guān)兩種疾病之間的發(fā)生機制尚不明確，但有大量研究結(jié)果表明，全身系統(tǒng)性炎癥、氣流受限、低氧血癥、氧化應(yīng)激及共同的致病危險因素(吸煙、衰老等)可能是慢阻肺與心血管疾病之間重要的病因聯(lián)系[30-31]。ECLIPSE隊列研究[32]和Divo等[5]發(fā)現(xiàn)了某些特定共患疾病與慢阻肺病死率密切相關(guān)。在ECLIPSE隊列研究中，經(jīng)調(diào)整FEV1%pred、BODE指數(shù)及急性加重頻率后，共患疾病心力衰竭及缺血性心臟病仍與慢阻肺病死率獨立相關(guān)[32]。Divo等[5]確定了12種與病死率密切相關(guān)的共患疾病，包括心血管疾病(心房顫動、心力衰竭、冠心病)及焦慮癥。也有研究采用ACCI評分對一組共患疾病進行了評估，結(jié)果顯示ACCI評分越高，死亡風(fēng)險越高，但未發(fā)現(xiàn)某種特定的共患疾病與病死率相關(guān)[33]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并心力衰竭和缺血性心臟病患者的病死率更高，但不是慢阻肺長期死亡的獨立危險因素。骨質(zhì)疏松癥是另一種常與慢阻肺并存的慢性疾病。既往研究顯示，慢阻肺患者骨質(zhì)疏松的患病率高達69%[34]。骨質(zhì)疏松癥常因無明顯癥狀易被忽視，部分患者直到發(fā)生骨折才被重視。本研究結(jié)果顯示，合并骨質(zhì)疏松癥的慢阻肺患者病死率更高，可能原因如下：(1)骨質(zhì)疏松引起的椎體骨折導(dǎo)致肋骨活動減少，脊柱后凸，進一步損害呼吸力學(xué)；(2)即使無癥狀的椎體骨折也會加速肺功能下降、加重呼吸困難嚴重程度，從而引起頻繁急性加重而增加慢阻肺病死率[34]。

綜上，本研究從共患疾病評分(CCI評分和ACCI評分)、共患疾病數(shù)量和各個單獨的合并疾病三方面綜合分析共患疾病對慢阻肺長期病死率的影響。慢阻肺共患疾病與疾病嚴重程度及病死率相關(guān)。合并缺血性心臟病、心力衰竭及骨質(zhì)疏松的慢阻肺患者病死率較高，但尚未發(fā)現(xiàn)某種特定的合并疾病與慢阻肺病死率獨立相關(guān)。較高的ACCI評分和過去1年慢阻肺急性加重次數(shù)是慢阻肺穩(wěn)定期患者死亡的獨立危險因素。將共患疾病的識別和管理納入到慢阻肺綜合評估體系中，對改善慢阻肺患者長期預(yù)后有重要意義。