葡萄糖在目標范圍內(nèi)時間與2型糖尿病患者心臟自主神經(jīng)病變的相關性研究

王珍珍 曹永紅 戴 武

隨著大眾生活水平的提高，我國糖尿病的患病率已上升至11.20%[1]。糖尿病心臟自主神經(jīng)病變(diabetic cardiovascular autonomic neuropathy,DCAN)作為糖尿病嚴重慢性并發(fā)癥之一，目前尚缺乏有效診治方法，主要以預防疾病的發(fā)生及發(fā)展為主。近年來的研究[2-3]顯示，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中DCAN患病率為27.50%～73.00%，且DCAN 患者發(fā)生無癥狀心肌梗死的可能性大,其5年致死率更是無糖尿病心臟自主神經(jīng)病變(non-diabetic cardiovascular autonomic neuropathy，NDCAN)患者的5倍以上，因此，確定其危險因素具有重要臨床意義。葡萄糖在目標范圍內(nèi)時間(time in range,TIR)作為血糖控制的最新指標，已有多項研究[4-5]發(fā)現(xiàn)其與糖尿病的微血管并發(fā)癥顯著相關，但目前關于TIR與DCAN相關性的臨床研究較少，故本研究擬通過探討TIR與DCAN的相關性，為T2DM患者DCAN的早期防治提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年11月至2021年3月安徽醫(yī)科大學附屬合肥醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的343例T2DM患者作為研究對象，入院后完善動態(tài)血糖監(jiān)測，根據(jù)Ewing試驗結果將所有患者分為DCAN組(n=201)與NDCAN組(n=142)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：符合1999年世界衛(wèi)生組織T2DM診斷標準[6]者。排除標準：①其他類型的糖尿病患者;②糖尿病急性并發(fā)癥者；③試驗前48小時服用影響心率的藥物者；④甲狀腺功能異常、血鉀異常者；⑤有重大疾病，進行Ewing試驗存在風險者。所有研究者均進行該試驗操作流程的規(guī)范化培訓。本次研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學附屬合肥醫(yī)院倫理委員會批準。

1.3 方法

1.3.1 Ewing試驗操作及評分 ①靜息時心率：安靜狀態(tài)下測量心率>90次/分為異常(排除心律紊亂、心功能不全)；②臥立位血壓差：測量患者安靜時臥位血壓，然后囑其立即站立，于1 min內(nèi)快速測量血壓，收縮壓下降>20 mmHg或舒張壓下降>10 mmHg為異常；③握拳試驗：平臥位持續(xù)用力握拳3 min后立即測血壓，收縮壓上升≥16 mmHg為正常，收縮壓上升≤10 mmHg為異常；④臥立位每分鐘心率差：>10次/分為正常，≤10次/分為異常。其中①、③、④每項異常計1分，②異常計2分。2項以上異常且總分≥2分者判定為DCAN。

1.3.2 研究指標 收集受試者性別、年齡、糖尿病病程、測量血壓、身高、體質(zhì)量，計算身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)；試驗前1天避免劇烈活動，禁止吸煙和飲用興奮性飲料，均禁食>8 h，次日清晨抽取靜脈血漿檢測空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、空腹C肽、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbAlc)、三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low -density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、血尿酸(uric acid,UA)、血肌酐(serum creatinine,Scr)；留取晨尿,檢測尿白蛋白肌酐比(urine albumin creatine ratio,UACR)。

動態(tài)血糖監(jiān)測:對所有受試者行持續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測，每日測量4次指尖血糖作為校正。每隔5 min系統(tǒng)會記錄1個血糖值，72 h共記錄864個血糖值，獲取試驗對象的TIR、葡萄糖低于目標范圍內(nèi)時間(time below range，TBR)及平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、血糖變異系數(shù) (coefficient of variation，CV)、平均血糖水平(mean blood glucose level，MG)、血糖標準差(standard deviation，SD)等相關血糖波動指標。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究共納入343例患者，其中男性222例，女性121例， DCAN 201例，NDCAN 142例，DCAN的患病率為58.60%(201/343)。DCAN組患者年齡19～82歲，NDCAN組患者年齡21～87歲，兩組差異有統(tǒng)計學意義(t=1.975,P<0.05)。兩組患有糖尿病病程、UACR差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血糖波動及血糖水平比較 兩組患者MAGE、SD、CV、MG及TIR進行比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表2。

2.3 多因素logistic回歸分析DCAN的危險因素 將是否DCAN (NDCAN=0，DCAN=1)為因變量，將組間比較差異有統(tǒng)計學意義的指標(年齡、糖尿病病程、UACR、MAGE、SD、CV、MG、TIR)作為自變量，均為連續(xù)賦值，采用Enter法進行多因素logistic 回歸分析，結果顯示糖尿病病程、MAGE是DCAN的危險因素，TIR是其保護因素(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者血糖波動及血糖水平比較

表3 DCAN的多因素logistic 回歸分析

2.4 糖尿病病程、MAGE、TIR指標對DCAN患者的ROC曲線分析 以糖尿病病程、MAGE、TIR為檢驗變量，以是否DCAN為狀態(tài)變量，繪圖進行ROC曲線分析，然后計算約登指數(shù)，約登指數(shù)最大值為最佳診斷值。結果顯示：糖尿病病程、MAGE指標ROC曲線下面積(area under curve, AUC)分別為0.643、0.630，最佳診斷值分別為4.50年(敏感度72.60%，特異度53.50%)、4.46 mmol/L(敏感度50.70%，特異度69.00%)，TIR指標ROC的AUC為0.684，最佳診斷值為76.48%(敏感度71.10%，特異度59.20%)。見表4、圖1、2。

表4 糖尿病病程、MAGE、TIR對DCAN患者的ROC曲線分析

圖1 TIR指標對DCAN患病的預測價值的ROC曲線

圖2 糖尿病病程、MAGE對DCAN患病的預測價值的ROC曲線

3 討論

DCAN是糖尿病患者嚴重的慢性并發(fā)癥之一，嚴重時可出現(xiàn)無癥狀性心肌梗死，甚至心源性猝死。本研究中，DCAN的患病率高達58.60%，與國內(nèi)外研究[7-8]一致。將兩組患者一般資料進行比較后發(fā)現(xiàn)，DCAN組患者的年齡更大，糖尿病病程更長，UACR更高，分析原因可能是隨著病程和年齡的增長，糖尿病患者血糖調(diào)節(jié)能力變差，更易發(fā)生自主神經(jīng)病變。DCAN與糖尿病腎病均屬于微血管并發(fā)癥，UACR越高，可能也預示者DCAN 發(fā)生的風險更大。與相關研究[9-10]結果相似。此外，也有研究[11]表明，高血糖、肥胖和高TG血癥與DCAN有關。但此次研究的結果并未發(fā)現(xiàn)DCAN與FPG、HBA1C、BMI、TG的相關性，可能與樣本量較少有關。本研究結果還顯示，兩組患者高血壓、脂代謝相關指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，分析原因可能是因為試驗入組標準排除了一些正在服用影響心率藥物的患者，比如β受體阻滯劑、ACEI和ARB類藥物，導致部分服用此類藥物降壓的患者沒有納入試驗中，因此結果可能與實際有一定的偏差。部分患者入院前已檢測出血脂異常，及時服用降脂藥物進行干預，治療之后的血脂指標對于試驗結果也會產(chǎn)生影響，使得此次研究沒有觀察到DCAN患者血脂異常的特點。

TIR作為一個反映糖尿病患者血糖控制的新指標，2020年美國糖尿病協(xié)會發(fā)布的《糖尿病醫(yī)學診療標準》[12]以及我國2020版T2DM防治指南[1]均已明確了TIR在血糖評估中的重要地位。TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥有一定的相關性，可作為糖尿病慢性并發(fā)癥的預測因子之一。MAGE被認為是評估日內(nèi)血糖波動的精確指標之一，SD與CV相似，即數(shù)值越大，表示血糖波動越大。本研究顯示，DCAN組MAGE、SD 及CV均高于NDCAN組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示DCAN患者血糖波動大；另外DCAN組MG較高，TIR較低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明DCAN患者可能長期處在高血糖狀態(tài)中。多因素logistic 回歸分析顯示，TIR為DCAN的保護因素，糖尿病病程、MAGE為DCAN的危險因素，提示日內(nèi)血糖波動大、糖尿病病程長的T2DM患者更易發(fā)生DCAN，而TIR控制理想可降低DCAN的發(fā)病率。國內(nèi)有研究[13]顯示，MAGE 是 HbA1c 達標的早期T2DM腎病患者的重要影響因素，另外Kim等[14]對284例T2DM患者進行研究顯示，10%的TIR升高與DCAN的嚴重程度顯著負相關。本研究進一步分析ROC曲線可知，TIR預測診斷DCAN的AUC為0.684，最佳診斷值為76.48%，敏感度和特異度分別為71.10%、59.20%，這些結果均證實了TIR及血糖波動與DCAN相關。

本研究設計為一項橫斷面研究，存在一定局限性：①本研究動態(tài)血糖監(jiān)測僅3 d，可能無法反映患者的長期血糖控制情況。②因樣本量較小，未根據(jù)TIR診斷切點[15]進行分組統(tǒng)計分析。這些不足將在課題組下一步的研究中完善。

綜上所述，糖尿病病程和MAGE是T2DM發(fā)生DCAN的危險因素，TIR為其保護因素。因此，在T2DM患者的血糖管理中，不僅要關注HBA1C、血糖波動，提高TIR同樣重要。臨床上對于TIR未達標的患者應早期行Ewing試驗篩查DCAN，采用合理的降糖方案提高患者TIR,從而達到預防和延緩DCAN發(fā)生發(fā)展。