教科書式結(jié)局對胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌病人手術(shù)質(zhì)量評估及其相關(guān)因素分析

林光錟，黃昌明，林建賢，鄭朝輝，李平，謝建偉

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院胃外科 福建醫(yī)科大學(xué)消化道惡性腫瘤教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州350001

胃癌是全球第五大常見的惡性腫瘤[1]，然而同樣起源于胃組織的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤卻十分罕見[2-4]。世界衛(wèi)生組織將胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為3類，分別為：胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌(gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC)和胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌；其中G-NEC為低分化的惡性腫瘤，其定義為Ki-67>20%或核分裂數(shù)量>20/10HPF；而胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌包含腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種成分，兩種成分任何一種至少占30%[5-7]。雖然近年來其診斷和治療隨著外科醫(yī)師對其認(rèn)知的增加而越來越規(guī)范化，但G-NEC的預(yù)后仍較差[8]。探索G-NEC的圍手術(shù)期醫(yī)療質(zhì)量和治療模式從而提高其預(yù)后仍是眾多學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)。目前臨床用于評價術(shù)后短期療效主要包括手術(shù)死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間等，但單一的指標(biāo)都有各自的優(yōu)勢與局限性，過分關(guān)注于單個指標(biāo)難以體現(xiàn)外科手術(shù)質(zhì)量的多維性與多層次性。Kolfschoten首次提出“教科書式結(jié)局”(textbook outcome， TO)這一復(fù)合指標(biāo)，相比于單一指標(biāo)，TO能更準(zhǔn)確、全面地反映術(shù)后短期預(yù)后及評價手術(shù)質(zhì)量[9]。本研究旨在為接受手術(shù)治療的G-NEC病人制定可靠的綜合指標(biāo)——TO，并分析其作為醫(yī)療質(zhì)量評價和預(yù)后指標(biāo)的潛力。

資料與方法

一、研究設(shè)計和隊列

回顧性分析2006年6月至2018年8月福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院手術(shù)治療的235例G-NEC病人的臨床病理資料。所有病人均通過術(shù)前胃鏡病理活檢證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)生存資料缺失；(2)術(shù)前或術(shù)后診斷為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)未進(jìn)行手術(shù)的病人；(4)重要資料缺失如病理類型、病理分期、腫瘤部位、腫瘤大小、Ki-67、術(shù)后住院時間；(5)術(shù)后診斷為胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。最終納入187例G-NEC病人。

二、定義

TO指的是腫瘤切除、術(shù)后病程和出院相關(guān)的5個質(zhì)量指標(biāo)的組合，包括：根治性切除；淋巴結(jié)清掃數(shù)目≥15枚；無嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥；術(shù)后住院時間≤21 d；無30 d內(nèi)再入院。當(dāng)所有5個期望的度量均達(dá)到時，就實(shí)現(xiàn)了TO。術(shù)后并發(fā)癥按Clavien-Dindo分級，Ⅲ級或以上被認(rèn)為是嚴(yán)重的并發(fā)癥。目前對G-NEC和胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的外科處理方式并沒有明顯的區(qū)分，因此被納入同一類別進(jìn)行分析。

三、術(shù)后隨訪

術(shù)后隨訪采用門診、住院等方式，2年內(nèi)每3個月進(jìn)行一次，3～5年內(nèi)每6個月進(jìn)行一次，5年后每年一次。常規(guī)進(jìn)行體格檢查、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)(包括CA19-9、CA72-4、癌胚抗原水平)、胸片、全腹彩超或全腹CT及每年進(jìn)行一次胃鏡檢查。

四、統(tǒng)計分析

結(jié) 果

一、一般臨床病理資料

全組187例病人，其中TO組病人有111例(59.4%)，非TO組病人有76例(40.6%)；其中男144例，女性43例，年齡(63.0±8.9)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(22.4±3.0) kg/m2。全組病人術(shù)前有合并癥者111例(59.4%)，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級的病人有168例(89.8%)。實(shí)施開腹手術(shù)的病人有42例(22.5%)，接受腹腔鏡或機(jī)器人手術(shù)的病人有145例(77.5%)。手術(shù)時間為(194.3±56.2) min，出血量為(108.5±259.7) mL，淋巴結(jié)清掃數(shù)為(35.1±13.6)枚/例。術(shù)后病理分期：T1期12例(6.4%)，T2期21例(11.2%)，T3期91例(48.7%)，T4期63例(33.7%)，149例(79.7%)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

二、術(shù)后并發(fā)癥情況

全組病人中，術(shù)后并發(fā)癥(Clavien-Dindo分級)：Ⅰ級113例(60.4%)，Ⅱ級34例(18.2%)，Ⅲ級36例(19.3%)，Ⅳ級2例(1.1%)，Ⅴ級2例(1.1%)。肺部感染(40例、21.4%)、腹腔感染(11例、5.9%)和乳糜漏(8例、4.3%)是最常見的總體并發(fā)癥。其他的并發(fā)癥還包括吻合口漏4例(2.1%)，吻合口狹窄1例(0.5%)，腹腔出血2例(1.1%)，切口感染4例(2.1%)，腸梗阻2例(1.1%)，其他并發(fā)癥2例(1.1%)。

三、G-NEC的術(shù)后TO

單獨(dú)計算TO中各指標(biāo)完成情況：186例(99.5%)病人實(shí)現(xiàn)了根治性切除，182例(97.3%)病人實(shí)現(xiàn)了≥15枚的淋巴結(jié)清掃，147例(78.6%)病人無嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥，137例(73.2%)病人術(shù)后住院時間≤21 d，182例(97.3%)病人無30 d內(nèi)再入院情況，其中G-NEC病人在沒有嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后住院時間≤21 d這兩個項(xiàng)目上實(shí)現(xiàn)率較低。依次計算5個指標(biāo)連續(xù)完成情況：實(shí)現(xiàn)根治性切除的病人為99.5%；實(shí)現(xiàn)根治性切除和≥15枚淋巴結(jié)清掃病人為96.8%；實(shí)現(xiàn)根治性切除、≥15枚淋巴結(jié)清掃和無嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥者為76.5%；實(shí)現(xiàn)根治性切除、≥15枚淋巴結(jié)清掃、無嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后住院時間≤21 d者為59.9%；實(shí)現(xiàn)5項(xiàng)TO指標(biāo)病人為59.4%，即最終有111例病人實(shí)現(xiàn)了TO。

四、TO的影響因素及生存分析

TO組病人與非TO組病人在手術(shù)類型、腫瘤部位和ASA分級上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而在性別、BMI、pT分期、pN分期、腫瘤分化程度、腫瘤大小、新輔助化療、輔助化療等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05，表1)。單多因素Logistic回歸分析顯示，腫瘤部位、手術(shù)類型是導(dǎo)致病人TO的有意義因素(P<0.05)，進(jìn)一步多因素分析顯示，胃下部腫瘤、腹腔鏡或機(jī)器人微創(chuàng)手術(shù)是引起病人TO的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見表2。生存曲線顯示TO病人與非TO病人的總生存期、無病生存期和無進(jìn)展生存期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，不過TO病人的無進(jìn)展生存期在趨勢上優(yōu)于非TO病人(圖1)。

表1 非教科書式結(jié)局(TO)組和TO組病人的一般臨床病理資料對比

表1(續(xù))

表2 教科書式結(jié)局的影響因素分析

注：TO.教科書式結(jié)局。圖1 教科書式結(jié)局對總體生存期(A)、無病生存期(B)、無進(jìn)展生存期(C)的影響

討 論

外科醫(yī)療質(zhì)量評估是多維性與多層次性的，有研究者提出綜合結(jié)果指標(biāo)在評估手術(shù)質(zhì)量方面可能優(yōu)于單個結(jié)果指標(biāo)[10-12]。TO作為一個綜合性指標(biāo)，涵蓋了包括術(shù)中與術(shù)后多個單一結(jié)果指標(biāo)，其評價外科醫(yī)療質(zhì)量的效能近年來已在多個腫瘤領(lǐng)域得到認(rèn)可[5，13-18]。2017年Busweiler首次提出了胃癌領(lǐng)域的TO，其涵蓋了包括根治性切除、≥15個淋巴結(jié)清掃、無術(shù)中并發(fā)癥、無嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥、無再有創(chuàng)性治療、非計劃ICU治療，無術(shù)后30 d內(nèi)死亡，術(shù)后住院時間≤21 d，無30 d內(nèi)再入院等多個術(shù)中或術(shù)后結(jié)果指標(biāo)，指出了TO評價胃癌外科質(zhì)量的可行性[19]。本研究證實(shí)了TO作為多種單一變量構(gòu)建的綜合指標(biāo)在醫(yī)療治療評價中的效能。我們的結(jié)果顯示59.4%的G-NEC病人實(shí)現(xiàn)了TO。 對于接受根治性手術(shù)切除的G-NEC病人而言，如果沒有發(fā)生不良后果(如嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生、住院時間的延長和術(shù)后再入院)，則可以認(rèn)為手術(shù)過程是安全的，在實(shí)現(xiàn)腫瘤完整切除的基礎(chǔ)上，進(jìn)行充分的淋巴結(jié)清掃，則認(rèn)為手術(shù)是有效的。這些目標(biāo)變量均包含在本研究TO的定義中。

G-NEC作為胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中惡性程度較高的類型，發(fā)病率逐年上升[20]。本研究中，腫瘤因素和手術(shù)因素也影響了G-NEC切除術(shù)后實(shí)現(xiàn)TO的可能性，具體而言，與無法達(dá)成TO概率增加相關(guān)的因素包括了非胃下部癌、開放手術(shù)，腫瘤位于非胃下部往往預(yù)示著手術(shù)難度的增加，如范圍更大的全胃切除；相比于微創(chuàng)的腔鏡乃至機(jī)器人手術(shù)，開放手術(shù)意味著更大的手術(shù)切口，這對病人的損傷更大，不利于術(shù)后早期恢復(fù)，從而減少實(shí)現(xiàn)TO的可能性。但由于本研究系回顧性分析，手術(shù)類型方面可能存在選擇偏倚。即在臨床實(shí)踐中往往對腫瘤較大、手術(shù)難度較大病例選擇傳統(tǒng)的開腹手術(shù)，反之可能會選擇微創(chuàng)的腔鏡乃至機(jī)器人手術(shù)，但前者的術(shù)后病理分期不一定比腫瘤相對較小、手術(shù)難度相對較小的病人差，雖然其病理分期相同，但前者預(yù)后卻明顯差得多。

據(jù)我們所知，本研究納入的G-NEC病例數(shù)量大，隨訪時間長，但亦存在以下不足：首先，因?yàn)楸狙芯渴菃沃行幕仡櫺缘难芯?，除詳?xì)的外科治療數(shù)據(jù)外，其他治療數(shù)據(jù)如靶向治療、內(nèi)分泌治療的數(shù)據(jù)不全，造成一些潛在偏倚不可避免。其次，TO的定義不一，不同衡量外科手術(shù)質(zhì)量的指標(biāo)的選取可能導(dǎo)致不同結(jié)局。TO是數(shù)個單一結(jié)果指標(biāo)的疊加，沒有為不同的結(jié)果指標(biāo)添加權(quán)重比，目前沒有證據(jù)表明每個結(jié)果指標(biāo)的權(quán)重應(yīng)該是多少，因此加入到TO指標(biāo)任何的權(quán)重將是主觀的，這將減少TO的簡單性和實(shí)用性。值得注意的是，設(shè)計TO不是以取代這些單一指標(biāo)為目的，而且由于醫(yī)療手術(shù)的復(fù)雜性和病人的個體化差異，我們的結(jié)果并不意味著非TO的病人就是接受了不恰當(dāng)?shù)闹委?。我們期待今后中國能夠開展更多有關(guān)G-NEC及其相關(guān)罕見腫瘤外科治療的臨床研究，以驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，TO可作為一個更可靠的指標(biāo)用于衡量G-NEC這一罕見腫瘤的手術(shù)質(zhì)量。胃下部癌和接受微創(chuàng)手術(shù)的病人更容易實(shí)現(xiàn)TO。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突