胃癌術(shù)前免疫治療的療效及安全性初探：一項回顧性病例系列研究

王琦，吳舟橋，李子禹

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所胃腸腫瘤中心一病區(qū) 惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究 教育部重點實驗室，北京100142

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，也是東亞地區(qū)高發(fā)的癌癥[1]。根據(jù)最新的癌癥數(shù)據(jù)報道[2]，2020年全球胃癌新發(fā)病例約100萬例，死亡約7.7萬人；胃癌發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第六，死亡率排名第三。目前，全球43.9%的胃癌新發(fā)病例和48.6%的胃癌致死病例發(fā)生在中國[1]。和其他東亞地區(qū)(尤其是日韓)相比，我國早期胃癌的檢出率較低，且以進展期為主[3]。隨著進展期胃癌圍術(shù)期治療模式的不斷優(yōu)化和探索，免疫治療越來越多地應(yīng)用于胃癌的圍術(shù)期治療。KEYNOTE-811、CheckMate-649、ORIENT-16等研究[4-6]令人鼓舞的數(shù)據(jù)及結(jié)論，確立了免疫治療在晚期胃癌一線治療中的地位，而基于胃癌一線免疫治療確切的有效率，新輔助免疫治療亦在積極開展。為研究胃癌術(shù)前免疫治療的療效及安全性，本中心開展了一項回顧性研究，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

資料與方法

一、研究對象及納入排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對象為2019年4月至2021年11月間在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤中心一病區(qū)行手術(shù)治療的胃癌病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)經(jīng)過胃鏡/超聲胃鏡，組織學(xué)活檢，腹部增強CT等檢查評估，確診為胃腺癌；(3)術(shù)前接受過免疫治療；(4)無嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病、無心肝肺腎功能異常、無免疫缺陷；(5)能夠耐受全身麻醉下的手術(shù)治療，標(biāo)準(zhǔn)為美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級；(6)術(shù)前由胃腸外科、消化內(nèi)科、影像科、放療科等多學(xué)科綜合治療團隊(multi-disciplinary team，MDT)評估，認(rèn)為具備手術(shù)可行性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦或哺乳期女性；(2)疑似或確診的活動性自身免疫性疾病；(3)既往異體器官移植；(4)急診手術(shù)(出血、穿孔或梗阻)；(5)合并其他可能嚴(yán)重影響術(shù)前治療或手術(shù)結(jié)果的疾病，如不受控制的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、其他惡性腫瘤、嚴(yán)重心臟病等。本研究的病人皆為PACAGE研究[7]中我中心的入組病人，該研究已獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)，批件號為2018YJZ56。

二、觀察指標(biāo)

1.術(shù)前治療的安全性評價 治療不良事件的發(fā)生率及嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。根據(jù)國家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(5.0版)[8]對病人治療期間記錄的所有不良事件進行分級。

2.手術(shù)的安全性評價 術(shù)后恢復(fù)指標(biāo)，包括肛門排氣時間、排便時間、流食時間、半流食時間、術(shù)后住院時間；術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，根據(jù)Clavien-Dindo分類標(biāo)準(zhǔn)[9]對病人術(shù)后直至出院期間發(fā)生的并發(fā)癥進行分級。根據(jù)《中國胃腸腫瘤外科術(shù)后并發(fā)癥診斷登記規(guī)范專家共識(2018版)》[10]記錄術(shù)后并發(fā)癥的情況。

3.術(shù)前治療的療效評價 主要指標(biāo)為客觀緩解率(objective response rate，ORR)，完全緩解(complete response，CR)及部分緩解(partial response，PR)的病例之和[11]；疾病控制率(disease control rate，DCR)，完全緩解、部分緩解及疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)的病例之和[4]；病理完全緩解(pathological complete response，pCR)；顯著病理緩解(major pathological response，MPR)，腫瘤退縮分級(tumor regression grade，TRG)0～1級[12](TRG 0.完全退縮，TRG 1.退縮良好，TRG 2.部分退縮，TRG 3.無退縮)。任何經(jīng)過術(shù)前治療的病人，都會由MDT根據(jù)實體腫瘤臨床療效評價指標(biāo)(RECIST1.1)[13]進行療效評估及手術(shù)可行性評估。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、病人的臨床特征

按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，共納入52例病人。所有病人病理活檢均為腺癌。病人的基本特征、臨床病理特征及圍術(shù)期信息見表1。

表1 52例病人的基本特征、臨床病理特征及圍術(shù)期信息

二、術(shù)前免疫治療的治療模式

52例病人的治療模式主要分為以下四種：單純免疫治療(6例，11.5%)，免疫治療聯(lián)合化療(33例，63.5%)，免疫治療聯(lián)合化療及靶向治療(10例，19.2%)，免疫治療聯(lián)合放化療(3例，5.8%)。使用的程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制藥主要有帕博利珠單抗(15例，28.8%)和信迪利單抗(15例，28.8%)(表2)。

表2 術(shù)前治療情況

三、療效及安全性評價

1.術(shù)前治療的安全性評價 術(shù)前治療過程中，34例(65.4%)病人發(fā)生Ⅰ～Ⅱ級不良事件，Ⅲ級以上不良事件主要為免疫相關(guān)性皮疹(1例，1.9%)，骨髓抑制(血小板減低，1例，1.9%)，肝功能異常(2例，3.8%)。其中1例(1.9%)病人出現(xiàn)免疫相關(guān)性皮疹，Ⅲ級，激素治療后好轉(zhuǎn)；可疑免疫相關(guān)性肺炎1例(1.9%)，Ⅱ級，口服激素治療后好轉(zhuǎn)；甲狀腺功能障礙2例(3.8%：甲狀腺功能減退1例，Ⅰ級；甲狀腺功能亢進1例，Ⅰ級)；1型糖尿病1例(1.9%)；免疫性肌炎1例(1.9%)，Ⅰ級，激素治療后好轉(zhuǎn)。所有不良事件經(jīng)過積極對癥處理后均減輕或消失，無治療相關(guān)性死亡(表3)。

表3 治療后不良事件情況[例(%)]

2.手術(shù)的安全性評價 52例手術(shù)病人術(shù)后中位首次肛門排氣時間為3.5 d(1～8 d)；中位首次排便時間為5 d(2～11 d)；中位首次進流食時間為4 d(2～10 d)；中位首次進半流食時間為6.5 d(5～18 d)；中位術(shù)后住院時間為11 d(3～60 d)。21例(40.3%)病人發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，發(fā)生Clavien-Dindo Ⅲ級以上并發(fā)癥2例(3.8%)，1例病人因肺部感染致呼吸衰竭、感染性休克，1例病人因基礎(chǔ)心臟疾病，術(shù)后出現(xiàn)呼吸、心跳驟停。所有的術(shù)后并發(fā)癥經(jīng)過積極處理后均減輕或消失，無圍術(shù)期死亡及非計劃二次手術(shù)(表4)。

表4 術(shù)后并發(fā)癥情況[例(%)]

3.術(shù)前治療的療效評價 52例病人的ORR為34.6%(18/52)，DCR為94.2%(49/52)，MPR的病人為19例(36.5%)，pCR 12例(23.1%)，其中錯配修復(fù)缺陷(mismatch repair deficient，dMMR)或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(microsatellite instability-high，MSI-H)的病人pCR率為30.0%(3/10)，錯配修復(fù)正常(mismatch repair proficient，pMMR)或微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability，MSS)的病人pCR率為23.7%(9/38)。

討 論

隨著越來越多的臨床證據(jù)支持免疫治療在晚期胃癌中的應(yīng)用，胃癌圍術(shù)期的治療模式進入了新的探索階段，免疫治療開始從晚期向局部進展期前移。各個中心皆對免疫治療在胃癌中的應(yīng)用進行了積極的嘗試與探索，通過本回顧性病例系列研究，可以明顯觀察到從2019年至2021年接受術(shù)前免疫治療的病人數(shù)量在逐年增長(9例→17例→26例)。但即便同種治療模式下，不同病人、不同醫(yī)院的治療方案紛繁復(fù)雜，涉及應(yīng)用的免疫藥物、聯(lián)合的化療方案、靶向藥物乃至治療周期不盡相同。如何在眾多的治療方案中進行選擇，形成更為規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)和有效的治療模式，有待進一步探索。

據(jù)既往的研究結(jié)果及臨床觀察，術(shù)前治療的不良反應(yīng)是很常見的，甚至是無法完全避免的。對于單純免疫治療，有研究表明[14]，與常規(guī)治療相比，PD-1/程序性死亡蛋白配體-1(PD-L1)抑制藥治療引起的治療相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險更小[RR=0.77， 95%CI(0.61，0.97)，P<0.05]，發(fā)生≥Ⅲ級的嚴(yán)重治療相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險也更小[RR=0.44， 95%CI(0.27，0.73)，P<0.01]。KEYNOTE-059研究[11]也揭示了相似的結(jié)果，帕博利珠單抗單藥治療的不良事件發(fā)生率為17.8%，≥Ⅲ級的不良事件發(fā)生率為4.6%。對于免疫聯(lián)合化療，CheckMate-649研究[5]結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合化療與單純化療組比較，≥Ⅲ級的不良事件發(fā)生率分別為59%和44%。而KEYNOTE-062研究[15]結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組、帕博利珠單抗聯(lián)合化療組、單純化療組≥Ⅲ級的不良事件發(fā)生率分別為17%，73%和69%。對于免疫聯(lián)合化療及靶向治療，KEYNOTE-811研究[4]結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組(帕博利珠單抗+靶向藥物+化療)與安慰劑組(靶向藥物+化療)的不良事件發(fā)生率相似，≥Ⅲ級的不良事件發(fā)生率分別為57.1%和57.4%。而在本研究中，52例病人中發(fā)生≥Ⅲ級的不良事件發(fā)生率為7.7%，且沒有出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡，提示術(shù)前接受免疫治療的安全性尚可。較低的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率可能得益于本中心對于術(shù)前治療病人的規(guī)范化管理，住院總醫(yī)師會收集病人每一化療周期中的實驗室檢查，如有異常，會及時指導(dǎo)病人進行糾正，一定程度上避免了嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。其次，回顧性分析的52例病人中部分病人初始治療未在本中心進行，部分實驗室結(jié)果及病人主觀感受的記錄存在缺失，某些不良事件或未能納入分析。

作為外科醫(yī)生，手術(shù)安全性始終是關(guān)注的焦點。術(shù)后并發(fā)癥作為衡量手術(shù)安全性的重要指標(biāo)，值得高度重視。在本研究中，免疫治療后手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率為40.3%(21/52)，≥Ⅲ級的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為3.8%(2/52)。這一并發(fā)癥發(fā)生率與我中心既往研究的結(jié)果類似[16]：術(shù)前行SOX(奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧)化療的病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為40.26%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為3.9%；而直接手術(shù)組病人的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為32.3%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為4.1%，兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)前接受免疫治療未顯著增加手術(shù)風(fēng)險，安全性尚可。與此同時，在本研究中，免疫治療后病人的術(shù)后恢復(fù)情況也較為理想，術(shù)后排氣排便時間、進流食時間以及術(shù)后住院時間與新輔助化療者相近，根據(jù)我中心既往研究結(jié)果提示[17-18]，新輔助化療后開腹與腹腔鏡全胃切除病人術(shù)后中位首次排氣時間分別為4(3～4)d，4(3～5)d；中位排便時間為5(4～7)d，6(4～7)d；中位進流食時間為6(3～7)d，6(4～8)d；中位術(shù)后住院時間為11(10～15)d；11(10～13)d。新輔助化療后全腔鏡與腹腔鏡輔助胃切除病人術(shù)后中位首次排氣時間分別為3(3～3)d，4(3.5～25)d；中位排便時間為5(4～5)d，5(4～6)d；中位進流食時間為4(3～5)d，6(4～6)d；中位術(shù)后住院時間為9(8～10)d；11(9～13)d。術(shù)前免疫治療未顯著延長術(shù)后恢復(fù)及住院時間，手術(shù)安全性尚可。

對于局部進展期胃癌，圍手術(shù)期治療(新輔助化療+手術(shù)+輔助化療)已經(jīng)成為指南[19]推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。新輔助化療的方案也是多種多樣的，對于cⅢ期非胃食管結(jié)合部癌，SOX方案已成為Ⅰ級推薦。除此之外，指南還推薦XELOX(奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱)、FOLFOX(奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶)、SP(順鉑聯(lián)合替吉奧)、FLOT(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西他賽)方案等應(yīng)用于術(shù)前化療。盡管已有大量的研究證實新輔助化療在腫瘤降期、提高R0切除率及改善整體生存方面有明顯優(yōu)勢，但pCR率(4.6%～10%)[20-21]及5年生存率[22](20%～30%)仍不盡如人意。隨著免疫治療的興起，多種方式的聯(lián)合治療也躍躍欲試，且已略見成效。對于單純免疫治療，KEYNOTE-059研究[11]結(jié)果提示，帕博利珠單抗單藥ORR為11.6%(30/259)，DCR為27.8%(72/259)。對于免疫聯(lián)合化療，ATTRACTION-4研究[23]結(jié)果提示納武利尤單抗聯(lián)合XELOX/SOX化療的ORR為68.4%(26/38)，DCR為86.8%(33/38)。對于免疫聯(lián)合化療及靶向治療，KEYNOTE-811研究[4]結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組(帕博利珠單抗+靶向藥物+化療)的ORR為74.4%(99/133)，DCR為96.2%(128/133)；安慰劑組(靶向藥物+化療)的ORR為51.9%(68/131)，DCR為89.3%(117/131)。根據(jù)本研究結(jié)果，術(shù)前免疫治療的ORR為34.6%(18/52)，DCR為94.2%(49/52)，MPR為36.5%(19/52)，pCR率為23.1%(12/52)。相對較低的ORR，可能是由于免疫治療特殊的作用機制與目前應(yīng)用的評價標(biāo)準(zhǔn)不能完全匹配所致。免疫治療的作用機制決定了其療效為特殊緩解模式，延遲反應(yīng)、假性進展等現(xiàn)象的出現(xiàn)，對療效評價和用藥選擇造成了困擾[24]。而目前我們進行療效評價時，依然使用RESIST1.1的標(biāo)準(zhǔn)進行評價，這一標(biāo)準(zhǔn)主要以影像學(xué)上腫塊大小變化為評判標(biāo)準(zhǔn)，因此臨床療效評價可能會出現(xiàn)偏差，正如在本病例系列里觀察到的一樣，部分術(shù)前療效評價為SD甚至PD的病人，術(shù)后病理提示pCR。如何為免疫治療時代的實體腫瘤提供一種全新的療效評價模式，是我們接下來探索的方向。

本研究仍然存在不足之處：研究的整體樣本量偏?。徊∪说闹委煼桨讣姺睆?fù)雜，不同首診單位選擇免疫治療的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，異質(zhì)性較強；部分病人缺乏完整數(shù)據(jù)。隨著免疫治療的普及和推廣，可以設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶φ赵囼灒M一步驗證其優(yōu)勢。

綜上所述，胃癌術(shù)前行免疫治療具有較好的有效性及安全性，未顯著增加手術(shù)風(fēng)險，同時可獲得較為理想的病理緩解率，可能是胃癌圍術(shù)期安全、有效、可行的治療模式，而更多高質(zhì)量臨床研究的開展，將有助于制定更為精準(zhǔn)和個體化的治療策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突