重視進展期胃癌新輔助治療后手術并發(fā)癥

張珂誠，胡鵬，陳凜

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心普通外科醫(yī)學部，北京100853

中國是胃癌高發(fā)國家，并以進展期胃癌居多。以手術為核心的綜合治療是進展期胃癌的主要治療策略，而新輔助治療是綜合治療的關鍵環(huán)節(jié)[1]。新輔助治療手段主要包括化療、放療、靶向治療和免疫治療等，目前以化療為主。2006年，MAGIC研究證實了圍手術期ECF方案(表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶)化療的療效，使其成為可切除胃癌的標準治療方案[2]。在西方國家中，接受新輔助化療的胃癌病人比例從2006年不足5%提高至2015年的27.5%[3]。自2009年，我國新輔助治療開始探索[4]，中國胃腸腫瘤外科聯(lián)盟統(tǒng)計數(shù)據顯示，2014年至2016年的62 432例局部進展期胃癌中共7 455例病人在新輔助治療后行手術切除[5]。盡管新輔助治療有消除潛在微小轉移灶、使腫瘤退縮降期、提高手術切除率等諸多優(yōu)勢，但新輔助治療后引起的貧血、骨髓抑制等不良反應進而影響后續(xù)手術安全實施等問題值得重視。本文就新輔助治療臨床研究、新輔助治療對手術并發(fā)癥的影響、新輔助治療與加速術后康復三方面進行論述，為臨床試驗設計和臨床診療常規(guī)工作提供參考借鑒。

一、新輔助治療臨床研究現(xiàn)狀

自MAGIC研究和FNCLCC/FFCD研究證實了新輔助化療在胃癌病人中的生存獲益后，東西方國家均開始探索不同的新輔助化療方案[2，6-7]。西方國家以探索應用三藥方案居多，而東方國家以兩藥方案為主。較有代表性的包括歐洲的FLOT4-AIO研究[8]，韓國的PRODIGY研究[9]，日本JCOG系列研究[10-12]，中國的RESONANCE研究[13]和RESOLVE研究[14]。日本的JCOG系列研究入組病人以Borrmann Ⅲ型和Ⅳ型為主，其他研究以術前臨床分期為納入排除標準。除了日本的JCOG系列研究，其他研究均證實了新輔助化療對于進展期胃癌病人的生存是獲益的。因此，上述研究中的各種新輔助治療藥物方案包括FLOT方案(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西他賽)，DOS方案(多西他賽、奧沙利鉑和替吉奧)，SOX方案(奧沙利鉑和替吉奧)和XELOX方案(卡培他濱和奧沙利鉑)也被東西方胃癌治療指南所推薦。

對于食管胃結合部腫瘤，CROSS研究證實，相比于單純手術，新輔助放化療可改善病人預后[15]。新輔助放化療被認為比新輔助化療更具有減少復發(fā)和延長生存的潛在優(yōu)勢[16]。數(shù)據顯示，美國2006至2016年間，接受新輔助治療的食管胃結合部腫瘤病人中85%接受了放化療[17]。我國學者在上世紀80年代即對術前新輔助放療進行探索，術前放療聯(lián)合手術病人的5年生存率優(yōu)于單純手術病人(30.10%比20.26%)[18]。德國的POET研究直接對比了新輔助放化療和新輔助化療的療效，研究因入組緩慢而提前終止，但中期分析結果并未顯示出新輔助放化療的生存獲益[16]。當前多項研究已探索對比新輔助放化療和新輔助化療，包括CRITICS-Ⅱ研究[19]、Neo-AEGIS研究[20]、TOPGEAR研究[21]、ESOPEC研究[22]和中國的Neo-CRAG研究(NCT01815853)。Neo-AEGIS研究已在2021年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會報道[23]。結果顯示，在24.5個月的中位隨訪時間中，總共143例病人出現(xiàn)死亡，其中新輔助化療組有73例，新輔助放化療組有70例，兩組3年的總體生存率分別為57%和56%，差異無統(tǒng)計學意義?；谠撛?，研究在2020年12月停止入組，最終生存分析結果將在2022年7月公布。目前，已知指南推薦新輔助放化療的適應證為進展期食管胃結合部腫瘤，其他部位的局部進展期胃癌，仍需要進一步開展新輔助放化療相關臨床研究。

隨著免疫治療被推薦應用于晚期胃癌一線治療，其在新輔助治療中的價值也逐漸被關注。KEYNOTE-585研究[24]是一項全球多中心Ⅲ期隨機對照研究，對比了新輔助化療聯(lián)合帕姆單抗和單純新輔助化療對于局部進展期胃癌的療效。研究計劃用時6年入組800例病人，主要研究終點為總體生存時間、無事件生存時間和病理完全緩解率。此外，正在開展的類似臨床試驗還有MATTERHORN研究[25]和DANTE研究[26]。

二、新輔助治療與手術并發(fā)癥

綜合多項研究報道的結果，新輔助治療后手術并發(fā)癥發(fā)生率為8.6%～51%，術后死亡率為0.8%～3.8%[8-9，11，14，16，20-21](表1)。盡管與單純手術相比，新輔助治療似乎并不增加術后并發(fā)癥發(fā)生率，但現(xiàn)有多數(shù)臨床研究更多關注新輔助治療的不良反應，而手術相關參數(shù)指標與并發(fā)癥數(shù)據并不詳盡。在日本JCOG0501臨床研究中，新輔助治療組手術時間更短、出血更少，而行輸血治療的病人顯著增加，提示新輔助治療會對病人的全身狀況產生影響[11]。在RESOLVE臨床研究中，新輔助治療組與對照組在手術出血量和手術時間方面差異均無統(tǒng)計學意義[14]。其余臨床研究均未報道反映術中情況的相關指標，也未報道如術中血管損傷、脾撕裂等常見術中并發(fā)癥的情況。根據筆者中心經驗，接受新輔助治療的病人更容易出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥等全身情況，術中因為組織水腫、滲出增加等會遮擋、模糊手術術野，進而影響手術順利開展，尤其是增加腹腔鏡手術的難度[27]。在FLOT4臨床研究中，術后并發(fā)癥發(fā)生率高達51%，與PRODIGY及JCOG0501研究10%左右的并發(fā)癥形成鮮明對比[8-9，11]。筆者認為可能有以下兩點原因：一是更強的藥物治療方案會增加術后并發(fā)癥[28]；二是記錄并發(fā)癥的標準不一樣。在PRODIGY與JCOG0501研究中，僅記錄了Clavien-Dindo Ⅲ級以上的并發(fā)癥，而FLOT4研究則記錄了所有并發(fā)癥。根據PRODIGY與JCOG0501研究數(shù)據結果，新輔助化療并不增加嚴重術后并發(fā)癥數(shù)量[9，11]。

表1 胃癌新輔助治療臨床研究

紀念斯隆凱爾琳癌癥中心Strong回顧性分析了單中心15年775例行新輔助治療病人數(shù)據[29]。650例病人行新輔助放化療，125例病人行新輔助化療。兩組術后主要并發(fā)癥發(fā)生率分別為20.0%和17.6%(P=0.542)，差異無統(tǒng)計學意義。瑞典Klevebro開展的隨機對照研究中，新輔助放化療和新輔助化療術后并發(fā)癥發(fā)生率分別為55%和45%，差異無統(tǒng)計學意義[30]。但新輔助放化療組Clavien-Dindo Ⅲ級以上并發(fā)癥發(fā)生率高達30%，高于新輔助化療組的17%。因此，不同新輔助治療模式或許并不增加術后并發(fā)癥數(shù)量，但對于行新輔助放化療病人，其術后嚴重并發(fā)癥仍值得關注。

在現(xiàn)有報道新輔助治療的臨床研究中，多采用開放手術治療。隨著腹腔鏡技術的推廣應用，探究新輔助治療后能否安全地實施微創(chuàng)手術則更具現(xiàn)實意義。Li等[31]報道了新輔助化療后行開放和腹腔鏡遠端胃癌根治術的隨機對照研究。研究入組了95例新輔助化療病人，行開放手術48例，腹腔鏡手術47例。腹腔鏡手術組平均手術時間更長(224.8 min比182.9 min，P<0.001)，術后第二天中位疼痛評分更低(2比3，P=0.04)，術后并發(fā)癥更少(20%比46%，P=0.007)。結果表明了新輔助化療后行腹腔鏡手術是安全可行的。此研究中所有手術均由單中心同一手術組完成，限制了研究結果的外部真實性。正開展的CLASS-03多中心臨床研究有助于進一步證實上述研究結果。

目前尚無新輔助免疫治療后手術并發(fā)癥相關數(shù)據。根據筆者經驗，新輔助免疫治療引起心肌炎行長期激素治療病人，接受外科手術時需謹慎，尤其需要重視圍術期心肺等重要臟器功能評估，另外對激素的圍術期使用也需請?？七M行調整應用。

三、新輔助治療與加速術后康復

加速術后康復理念強調整合一系列具有循證醫(yī)學證據圍術期管理措施以降低手術應激、減少術后并發(fā)癥，促進病人快速康復。加速術后康復對臨床實踐產生了深遠影響，并已在我中心常規(guī)開展。在加速康復理念中，術前營養(yǎng)風險篩查和預康復、術后減少或避免腹腔引流管的放置等均是加速術后康復理念的重要內容。接受新輔助治療病人，心肺儲備會降低[32]，更易出現(xiàn)營養(yǎng)不良、貧血等營養(yǎng)風險。因此，對新輔助治療后的病人，更應該強調術前營養(yǎng)評估和優(yōu)化，積極行預康復訓練，提升心肺儲備功能。此外，針對術后腹腔引流管的留置問題，應考慮病人全身狀態(tài)、術中組織水腫和滲出等全身和局部情況，避免為了加速術后康復而一味地“無管化“。新輔助治療后病人術后極易出現(xiàn)低蛋白血癥，低蛋白血癥與腹腔滲出互為因果。若不考慮病人個體情況而絕對無管化，腹腔積液會增加腹腔感染風險，進而增加吻合口漏的發(fā)生概率。

新輔助治療改善了局部進展期病人預后，提高了手術切除率。盡管新輔助治療并不增加術后并發(fā)癥數(shù)量，但已有臨床研究數(shù)據對新輔助治療后并發(fā)癥的報道并不詳盡，尚需進一步重視。新輔助治療后病人一系列病理生理變化會潛在影響手術安全實施。不同治療方案的新輔助治療(免疫、靶向治療等)對手術安全性的影響值得深入研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突