多羥基生物堿及其抗結(jié)核活性研究進(jìn)展

王 蕊 劉春艷

(河北聯(lián)合大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，河北 唐山 063000）

1 結(jié)核病現(xiàn)狀

作為一種傳染病，結(jié)核病主要分為慢性與緩發(fā)兩種，發(fā)病年齡多為15-35 歲，且治療效果欠佳，預(yù)后差。 該病在上世紀(jì)又被稱為癆病，并且有“十癆九死”的說(shuō)法。 結(jié)核桿菌以呼吸道為媒介進(jìn)行傳播，病變部位主要在肺部，此外腹膜、腦膜、淋巴尤其是頸部淋巴也是其主要繼發(fā)部位，結(jié)核病一般為慢性病程，以乏力、低熱為主要全身癥狀，以咯血、咳嗽為呼吸系統(tǒng)的特異性癥狀，影像學(xué)主要表現(xiàn)為結(jié)核結(jié)節(jié)繼發(fā)干酪樣壞死和空洞。 作為人類健康的主要威脅因素之一，結(jié)核病曾在歷史上大范圍的廣泛流行，世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示結(jié)核病新增患者每年約800 萬(wàn)，死亡人數(shù)更是高達(dá)200 萬(wàn)[1]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了其他多種傳染病如腹瀉、瘧疾及艾滋病的總死亡人數(shù)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展尤其是臨床診斷和制藥水平的提高，自上世紀(jì)五十年代新一代抗結(jié)核藥物如異煙肼（INH）、利福平（RFP）不斷問(wèn)世[2]，為有效治療結(jié)核病打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。但從上世紀(jì)80 年代開(kāi)始，不合理用藥以及治療的不徹底而產(chǎn)生的耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）和廣泛耐藥結(jié)核病（XDR-TB），以及結(jié)核桿菌與艾滋病毒等病原體共感染等問(wèn)題[3]，使得藥物的抗結(jié)核效果顯著降低，結(jié)核病發(fā)病率明顯上升，因此深入研究結(jié)核病，探索新的靶向藥物，既是一個(gè)醫(yī)學(xué)相關(guān)性科學(xué)難題，又是一個(gè)關(guān)系到全人類身體健康的重大社會(huì)問(wèn)題，絕對(duì)不容忽視。

2 多羥基生物堿

多羥基生物堿（Polyhydroxylated alkaloids），作為一種天然非化合產(chǎn)物，其在動(dòng)物、植物及微生物體中廣泛存在，是一種重要的糖苷酶抑制劑。多羥基生物堿可以轉(zhuǎn)化為糖苷酶配體的天然類似物并通過(guò)與相應(yīng)活性位點(diǎn)特異性結(jié)合，發(fā)揮抑制效應(yīng)，多羥基生物堿有三個(gè)別稱，分別為亞氨基環(huán)多醇（Iminocyclitol）、氮雜糖（Azasugars）、糖類生物堿（SugarShapedA1ka1oids）。 其在結(jié)構(gòu)上與單糖類似，單糖環(huán)中的氧原子被氮原子替換后就可以形成多羥基生物堿，由于含氮雜環(huán)的種類繁多，羥基的數(shù)目以及立體化學(xué)也不同， 使得多羥基生物堿有著巨大的分子多樣性。 迄今為止，已經(jīng)有超過(guò)100 個(gè)的多羥基生物堿被分離得到。

依據(jù)含氮雜環(huán)具體結(jié)構(gòu)，多羥基生物堿共分為多羥基哌啶，多羥基吡咯烷，多羥基雙稠吡咯烷，多羥基去甲莨菪烷及多羥基吲哚里西啶生物堿五大類。

2.1 多羥基哌啶（Piperidine）生物堿

圖1 多羥基哌啶生物堿

Inouye 等（日本）最早于1996 年就成功獲得Nojirimycin 1，該物質(zhì)來(lái)源于鏈霉菌，是一種鏈霉菌相關(guān)抗生素。 它是第一個(gè)純天然多羥基哌啶類生物堿，能夠介導(dǎo)葡萄糖苷酶活性的降低及最終失活[4]。 隨后Nojirimycin B 3（甘露糖型野尻霉素N）[5]及Galactostatin 5（半乳糖型野尻霉素）[6]也相繼從鏈霉菌中獲得，但相關(guān)C-1 位被羥基取代的化合物不是很穩(wěn)定，不便于分離和儲(chǔ)存。 但通過(guò)催化氫化或者硼氫化鈉等還原條件，可以把它們轉(zhuǎn)化成為1-脫氧衍生物，來(lái)提高其穩(wěn)定性。

在發(fā)現(xiàn)微生物中含有多羥基生物堿后不久，1974 年，人們從寥科植物蕎麥Fagopyrum esculentum 中分離出首個(gè)植物來(lái)源的多羥基哌啶生物堿Fagamine 8[7]。 隨后， 人們從桑樹(shù)的樹(shù)根中得到DNJ 2[8]-Moranoline。該物質(zhì)被以后的研究證實(shí)也廣泛存在于細(xì)菌如鏈霉菌、桿菌中。 DNJ 可以充分抑制包括蔗糖酶、海藻糖酶、轉(zhuǎn)化酵素、麥芽糖酶及異麥芽糖酶在內(nèi)的多種α-葡萄糖苷酶的活性， 而對(duì)葡萄糖苷酶I和II，β-葡萄糖苷酶，α-甘露糖苷酶，α-巖藻糖苷酶，α-半乳糖苷酶和β-半乳糖苷酶抑制活性較弱；DNJ 的C-2 差向異構(gòu)體DMJ 4 （中文名：甘露糖型-1-脫氧野尻霉素）首先從豆科植物L(fēng)onchocarpus 中分離到，之后，人們發(fā)現(xiàn)它與DNJ 的C-1 位羥甲基取代物HNJ 6（中文名：高野尻霉素）共存于大戟屬植物Omphalea diandra 中[9]。 2005 年Crews從馬達(dá)加斯加島的海綿體獲得了Batzellasides 這一多羥基哌啶生物堿，該生物堿主要通過(guò)較長(zhǎng)的烷基鏈取C-1 進(jìn)行合成，這也是首次從海洋生物中分離到多羥基生物堿[10]。

2.2 多羥基吡咯烷（Pyrrolidine）生物堿

圖2 多羥基吡咯烷生物堿

通過(guò)對(duì)毛魚(yú)藤樹(shù)葉的分離，人們于1976 年發(fā)現(xiàn)了DMDP 10（全稱：2，5-Dihydroxyrnethyl-3，4-dihydroxypyrrolidine）[11]， 隨后又從不同種類的植物或微生物中提取得到[12]。 DMDP 在結(jié)構(gòu)上與β-D-呋喃果糖相似，它對(duì)β-葡萄糖苷酶，α-葡萄糖苷酶，人β-木糖苷酶、β-半乳糖苷酶、溶酶體β-甘露糖苷酶產(chǎn)生強(qiáng)效抑制。從被發(fā)現(xiàn)之日起，DMDP就作為多羥基生物堿領(lǐng)域的模型化合物，吸引了化學(xué)家和生物化學(xué)家們的廣泛關(guān)注和深入研究。 脫羥甲基DMDP 衍生物1，4-Dideoxy-1，4 -imino -D -arabinitol （D -ABI 9） 首 先 發(fā) 現(xiàn) 于 Angylocalyx boutiqueanus 的果實(shí)中[13]，后來(lái)也從別的植物中分離得到，對(duì)α-葡萄糖苷酶有較強(qiáng)抑制性， 它同DMDP 一樣也是熱帶和溫帶植物普遍存在的二級(jí)代謝物。

Nash 等通過(guò)分離野風(fēng)信子Hyacinthoides non-scripta， 于 1997 年率先從其葉子中分離到 2，5-Dideoxy-2，5-imino-D-glycero-D-manno-heptitol （homoDMDP 11）[14]， 隨后人們又從風(fēng)信子 Hyacinthus orientali 的球莖和綿棗兒Scilla campanulata 中分離得到。 HomoDMDP對(duì)多種糖苷酶（海藻糖苷酶、β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶）均強(qiáng)效抑制。最新研究證實(shí)，6-C-butyl-DMDP 12 對(duì)淀粉葡萄糖苷酶及β-葡萄糖苷酶抑制性強(qiáng)，該物質(zhì)主要由Adenophora triphylla var.japonica 風(fēng)鈴分離得到，丁基取代DMDP 6 號(hào)碳原子最終合成，遺憾的是，到目前為止其C-6 位的相對(duì)構(gòu)型仍未確定[15]。

2001 年，Kusano 等人[16]從半邊蓮植物 Lobelia chinensis Lour 中分離到含芳香環(huán)的多羥基吡咯烷Radicamine A 13 和Radicamine B 14，并發(fā)現(xiàn)它們對(duì)α-葡萄糖苷酶有很好的抑制性。 有趣的是，與其它全R型的多羥基吡咯烷不同，它們的絕對(duì)構(gòu)型被定為全S 型。 而經(jīng)過(guò)某些科學(xué)家研究證明，它的絕對(duì)構(gòu)型和其它的多羥基吡咯烷一樣，均為全R 型[17]。

其實(shí)，上述多羥基生物堿其羥基被不同程度糖基化的產(chǎn)物也經(jīng)常被分離到，例如通過(guò)對(duì)鏈霉素（Streptormyces sp.NK11687）分離，科研人員于1995 年成功獲得Gualamycin 15[18]。

2.3 多羥基吲哚里西啶（Indolizidine）生物堿

圖3 多羥基吲哚里西啶生物堿

隨后的1981 年， 人們從澳大利亞板栗樹(shù)Castanospermum australe的種子中提取出 Castanospermine 17（中文名：栗樹(shù)精胺），即 1，6，7，8-四羥基-吲哚里西啶生物堿[19]。他是一個(gè)雙環(huán)衍生物，來(lái)源于DNJ，其晶體的X-射線衍射數(shù)據(jù)表明其六員環(huán)的立體化學(xué)具有葡萄糖的構(gòu)型[20]。從Castanospermum australe 中還分離得到6-epi-castanospermine 18[21]和7-deoxy-6-epicastanospermine 19， 前者分子中的哌啶環(huán)具有D-manno 的構(gòu)型，它對(duì)人體內(nèi)的中性α-甘露糖苷酶具有好的抑制活性，而后者對(duì)真菌的淀粉葡萄糖苷酶具有弱的抑制活性。另兩個(gè)多羥基吲哚里西啶生物堿2-epi-Lentiginosine 21 與Lentiginosine 20 能夠由紫云英Astragalus lentiginous 的葉子中分離得到， 前者對(duì)真菌的淀粉葡萄糖苷酶具有相當(dāng)好的抑制活性，而后者對(duì)該酶則沒(méi)有抑制性[22]。

2.4 多羥基雙稠吡咯烷生物堿

圖4 多羥基雙稠吡咯烷生物堿

隨著Alexine 22 從豆科植物Alexa leiopetala 中被分離出來(lái)[23]，一類全新的C-3 位被碳原子取代的雙綢吡咯烷生物堿引起了人們的關(guān)注。 之后，人們從Castanospermum australe 的種子中分離到Australine 23[24]，其晶體的X-射線衍射數(shù)據(jù)表明它與Alexine 是互為C-7a 差向異構(gòu)的一對(duì)一非對(duì)映異構(gòu)體， 而且它可被看作是五員環(huán)的Castanospermine 或者構(gòu)象固定的DMDP。Eugneia jambolana（桃金娘屬植物）及Casuarina equisetifolia（木麻黃屬植物）藥用價(jià)值極高，從前者的樹(shù)皮和后者的樹(shù)葉中，人們均分離到Casuarine 24[25]。 近年來(lái)通過(guò)分離風(fēng)信子植物（Scilla campanulata、Hyacinthoids 和 non-scripta），成功得到雙稠吡咯烷 Hyacinthacine B1 26 和 Hyacinthacine C1 27，分別替換了 C-3、C-5 上的碳原子[26]。 具有長(zhǎng)脂肪鏈的雙稠吡咯烷Broussonetine N 28 是由小構(gòu)樹(shù)分離產(chǎn)生，它是第一個(gè)雙環(huán)形式存在的Broussonetines 家族多羥基生物堿[27]。

2.5 多羥基去甲莨菪烷（Nortropane）生物堿

隨著Calystegines 的成功分離， 多羥基去甲莨菪烷類生物堿開(kāi)始作為一個(gè)新的種屬存在（圖17）[28]。 Calystegines 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)如下：1）具有N-去甲基莨菪烷的橋環(huán)結(jié)構(gòu)骨架；2） 不同位置的橋環(huán)共同被多個(gè)輕羥取代，形成不同立體結(jié)構(gòu)；3）羥基取代C-1 位（橋頭季碳）被羥基最終生成N，O-縮酮。

圖5 多羥基去甲莨菪烷生物堿

Calystegines 是人類第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的植物相關(guān)性非直接代謝產(chǎn)物，其參與細(xì)菌及植物相關(guān)聯(lián)系的調(diào)節(jié)。 包括Convolvulus arrvernsis 及Calystegia sepium 在內(nèi)的旋花科植物及包括Physalis alkengi 及Atropa belladonna 在內(nèi)的茄科植物是Calystegines 的有效載體。 Calystegines還存在于一些可食用的水果和蔬菜（如馬鈴薯，茄子，番茄，酸漿果和桑葚） 中。 分類上， 現(xiàn)如今流行的分類方法主要是由于不同Calystegines 所含輕基數(shù)不同，進(jìn)而分成的 A 類，B 類和 C 類。 而在這之前其主要分為A，B 兩類，分類依據(jù)為其在紙電泳中的遷移程度，同時(shí)根據(jù)HPLC 分離技術(shù)進(jìn)行細(xì)化，A 類在此基礎(chǔ)上又分為A1，A2，A3等；同樣的方法也適用于Calystegine B。 如果Calystegine B 中氨基取代了1 號(hào)碳原子上的羥基那么就會(huì)形成不同的去甲莨菪烷（Calystegine N）， 此外還可以分離獲得Calystegines 相關(guān)的糖基化產(chǎn)物， 在Nicandra physalodes 果實(shí)中， 我們就可以發(fā)現(xiàn)葡萄搪糖基化Calystegine B1 3 號(hào)碳原子上的羥基后的相關(guān)產(chǎn)物[29]。

綜上所述，除了少數(shù)從微生物中分離外，大多數(shù)的多羥基生物堿都是從植物中分離出來(lái)的。 從物種演化的角度看，有些微生物或植物產(chǎn)生的多羥基生物堿釋放到土壤中而被其它植物吸收并在機(jī)體內(nèi)累積。也有可能某些微生物如根瘤菌，它本身能產(chǎn)生多羥基生物堿，但是由于它與植物共生，后來(lái)人們從植物中提取出來(lái)，也就理所當(dāng)然的當(dāng)作是植物所產(chǎn)生的了。

3 多羥基生物堿與結(jié)核病

眾所周知，抗結(jié)核桿菌主要的作用靶點(diǎn)之一就是其細(xì)胞壁，只要能把結(jié)核桿菌的細(xì)胞壁破壞了，基本上就會(huì)消滅結(jié)核。 結(jié)核桿菌細(xì)胞壁主要有阿拉伯呋喃糖、半乳呋喃糖和甘露吡喃糖等物質(zhì)組成的。 具有抗結(jié)核活性的多羥基生物堿類化合物乙胺丁醇（Ethambutol，EMB），其主要的抗結(jié)核原理就是能降低阿拉伯呋喃糖糖基轉(zhuǎn)移酶的活性來(lái)減少細(xì)胞壁中阿拉伯糖的合成的， 使結(jié)核桿菌的細(xì)胞壁變得十分脆弱，使結(jié)核桿菌的存活率降低。

圖6 阿拉伯呋喃轉(zhuǎn)換酶抑制劑

阿拉伯呋喃糖轉(zhuǎn)換酶拮抗劑37 和38 是Marotte 等人研制出的抗結(jié)核藥物[30]，這兩種藥物的結(jié)構(gòu)十分類似，其外在骨架是由多羥基生物堿和阿拉伯呋喃糖苷組成， 多羥基生物堿上的N 被一個(gè)或數(shù)個(gè)阿拉伯呋喃糖烷基化。 藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)：38 對(duì)阿拉伯呋喃糖結(jié)構(gòu)酶的抑制作用要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于37，其機(jī)理尚不清楚。 之后，他們又生成了40、41，它們都是用亞甲基替代了呋喃環(huán)或糖苷上的O 來(lái)提高其穩(wěn)定性， 遺憾的是，體外實(shí)驗(yàn)表明40 和41 與39 沒(méi)有明顯差別。

圖7 UDP-Glaf 轉(zhuǎn)換酶抑制劑

化學(xué)家Fleed 等人是最早開(kāi)始研究抑制半乳呋喃糖相關(guān)酶活性藥物的， 并終于成功地在1997 年研制出首批降低半乳呋喃糖相關(guān)酶活性的多羥基生物堿類藥物[31]，代表藥物就是吡咯烷類多羥基生物堿42 及43， 后來(lái)又在深入研究的基礎(chǔ)上制成了多羥基生物堿44。 這3種藥物的生化結(jié)構(gòu)大致相同，作用也是大致一樣，對(duì)結(jié)核桿菌的殺傷作用卻是42<43<44。

牛津大學(xué)的相關(guān)研究把重點(diǎn)放在了UDP-Glap 轉(zhuǎn)化為UDP-Glaf的過(guò)程中，認(rèn)為只要把這一過(guò)程的UDP-Glaf 轉(zhuǎn)換酶加以抑制，就可以達(dá)到抑制半乳呋喃糖合成的目的，在這一原則下，在2004 年，Thomas小組合成了UDP-Glap 轉(zhuǎn)化為UDP-Glaf 的中間類似物45，45 可以起到競(jìng)爭(zhēng)性抑制這一轉(zhuǎn)化過(guò)程的作用， 效果較好，45 又分為45a 和45b兩個(gè)亞型，這兩個(gè)亞型，雖然組成，結(jié)構(gòu)等都大致相同，但是在抗結(jié)核桿菌上，效用大不一樣，且45b 幾乎沒(méi)有活性[32]。

2008 年，澳大利亞von Itzstein M 等科研人員以UDP-半乳糖轉(zhuǎn)換酶為靶點(diǎn)，合成了半乳呋喃糖烷基硫代糖苷，發(fā)現(xiàn)其具有較好的抗結(jié)核活性， 最低抑菌濃度 MIC 是 5mg/ml[33]。 同年， 法國(guó)的糖化學(xué)家Olivier R.Martin 教授報(bào)道了一系列UDP-半乳糖轉(zhuǎn)換酶抑制劑，以UDP-Galf 為底物，模仿其立體構(gòu)型，設(shè)計(jì)一系列與其結(jié)構(gòu)類似的目標(biāo)化合物，經(jīng)過(guò)多步合成反應(yīng)完成其制備，藥理實(shí)驗(yàn)尚在進(jìn)行中[34]。

2009 年，Stéphane P.Vincent 課題組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了二磷酸尿苷-6-去氧-6-氟-D-半乳呋喃糖可競(jìng)爭(zhēng)與UDP-半乳糖轉(zhuǎn)換酶結(jié)合干擾AG 的合成[35]，并證實(shí)結(jié)構(gòu)中D-半乳呋喃糖6 位的附近是UDP-半乳糖轉(zhuǎn)換酶與底物相互作用的位點(diǎn)。

4 結(jié)束語(yǔ)

經(jīng)過(guò)40 多年的發(fā)展， 多羥基生物堿作為小分子量的糖甘酶抑制劑，不僅在糖苷酶的機(jī)理研究方面作出了突出的貢獻(xiàn)，同時(shí)在結(jié)核病的治療方面也給人們帶來(lái)了福音。正越來(lái)越受到學(xué)術(shù)界以及商業(yè)界的廣泛關(guān)注。 深入展開(kāi)其結(jié)構(gòu)與活性之間的相關(guān)性研究具有重要意義。多羥基生物堿作為一種高效、低毒、無(wú)污染、對(duì)人畜安全的天然藥物必將受到人們的廣泛關(guān)注。 但由于其天然含量不高且難于分離純化，因此通過(guò)化學(xué)手段對(duì)其加以修飾或合成， 篩選高活性生物堿開(kāi)發(fā)新藥等，都是未來(lái)對(duì)多羥基生物堿進(jìn)行進(jìn)一步研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。

［1］ANDRIESK,JOZEFL,MARCELK.Quinolinederivativesforthetreatmentof latenttuberculosis:WO,2006(7048)A1[P].

［2］Qureshi H, Arif A, Alam E, et al.Integration of informal medical practitioners in DOTS implementation to improve case detection rate [J].J Pak Med Assoc, 2010,60(1): 33-37.

［3］Lonnroth K, Castro K G, Chakaya J M, et al.Tuberculosis control and elimination 2010-50: cure, care, and social development [J].The Lancet, 2010,375(9728):1814-1829.

［4］Inouye S,Tsuruoka T, Ito T, et al.Structure and synthesis of nojirimycin[J].Tetrahedron,1968,24(5):2125-2144.

［5］Niwa T, Tsuruoka T, Goi H, et al.Novel glycosidase inhibitors, nojirimycin B and D-mannonic-delta-lactam.Isolation, structure determination and biological property[J].The Journal of antibiotics,1984,37(12):1579-1586.

［6］Holt K E, Leeper F J, Handa S.Synthesis of β-1-homonojirimycin and β-1-homomannojirimycin using the enzyme aldolase [J].J.Chem.Soc., Perkin Trans.1,1994(3):231-234.

［7］Martin O R, Saavedra O M.Concise chemical synthesis of β-homonojirimycin and related compounds[J].Tetrahedron letters,1995,36(6):799-802.

［8］宋婕.桑樹(shù)資源中1-脫氧野尻霉素的含量測(cè)定及桑葉,桑枝和蠶沙中1-脫氧野尻霉素等多羥基生物堿的提取純化技術(shù)研究[D].暨南大學(xué),2011.

［9］Fellows L E, Bell E A, Lynn D G, et al.Isolation and structure of an unusual cyclic amino alditol from a legume [J].Journal of the Chemical Society, Chemical Communications,1979(22):977-978.

［10］Segraves N L, Crews P.A Madagascar sponge Batzella sp.as a source of alkylated iminosugars[J].Journal of natural products,2005,68(1):118-121.

［11］Welter A, Jadot J, Dardenne G, et al.2, 5 -Dihydroxymethyl 3, 4 -dihydroxypyrrolidine dans les feuilles de Derris elliptica [J].Phytochemistry, 1976,15(5):747-749.

［12］Bautista M, Andres D, Cascales M, et al.Effect of gadolinium chloride on liver regeneration following thioacetamide-induced necrosis in rats[J].International journal of molecular sciences,2010,11(11):4426-4440.

［13］Asano N, Oseki K, Tomioka E, et al.N-containing sugars from Morus alba and their glycosidase inhibitory activities [J].Carbohydrate research,1994,259(2):243-255.

［14］Watson A A, Nash R J, Wormald M R, et al.Glycosidase -inhibiting pyrrolidine alkaloids from Hyacinthoides non-scripta[J].Phytochemistry,1997,46(2):255-259.

［15］Li Y X,Huang M H, Yamashita Y, et al.L-DMDP, L-homoDMDP and their C-3 fluorinated derivatives: synthesis and glycosidase-inhibition [J].Organic &biomolecular chemistry, 2011, 9(9):3405-3414.

［16］Shibano M, Tsukamoto D, Masuda A, et al.Two new pyrrolidine alkaloids,radicamines A and B, as inhibitors of alpha-glucosidase from Lobelia chinensis Lour[J].Chemical & pharmaceutical bulletin,2001, 49(10): 1362-1365.

［17］Shankaraiah G, Sateesh Chandra Kumar R, Poornima B, et al.Stereoselective synthesis of (+)-radicamine B[J].Tetrahedron Letters, 2011,52(38):4885-4887.

［18］Parker A J.Solvation of ions—enthalpies, entropies and free energies of transfer[J].Electrochimica Acta, 1976, 21(9): 671-679.

［19］吳達(dá),師彥平,梁冰,等.苦馬豆素研究進(jìn)展[J].中草藥,2003,34(4): 5-7.吳旭錦,楊鳴琦,白春黎,等.苦馬豆素的來(lái)源及分離方法進(jìn)展[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2005, 26(5):41-44.

［20］Allan G, Ouadid -Ahidouch H, Sanchez -Fernandez E M, et al.New Castanospermine Glycoside Analogues Inhibit Breast Cancer Cell Proliferation and Induce Apoptosis without Affecting Normal Cells[J].PloS one, 2013, 8(10): e76411.

［21］Yun H, Kim J, Sim J, et al.Asymmetric Syntheses of 1-Deoxy-6, 8a-di-epicastanospermine and 1-Deoxy-6-epi-castanospermine [J].The Journal of organic chemistry, 2012,77(12): 5389-5393.

［22］Zhuang J J, Ye J L, Zhang H K, et al.An unexpected high erythro-selection in the Grignard reaction with an N,O-acetal: a concise asymmetric synthesis of indolizidine alkaloid(?)-2-epi-lentiginosine[J].Tetrahedron,2012,68(6):1750-1755.

［23］Nash R J, Thomas P I, Waigh R D, et al.Casuarine: a very highly oxygenated pyrrolizidine alkaloid[J].Tetrahedron letters,1994,35(42):7849-7852.

［24］Gilles P, Py S.SmI2-Mediated Cross-Coupling of Nitrones with β -Silyl Acrylates: Synthesis of (+)-Australine[J].Organic letters,2012,14(4):1042-1045.

［25］Parmeggiani C, Cardona F, Giusti L, et al.Stereocomplementary Routes to Hydroxylated Nitrogen Heterocycles: Total Syntheses of Casuarine, Australine, and 7‐epi‐Australine[J].Chemistry-A European Journal,2013,19(32):10595-10604.

［26］Reddy P V, Smith J, Kamath A, et al.Asymmetric Approach to Hyacinthacines B1 and B2 [J].The Journal of organic chemistry, 2013, 78(10):4840-4849.

［27］ShibanoM,TsukamotoD,KusanoG.Anewpyrrolizidinealkaloid,Broussonetine N,asaninhibitorofglycosidase,from BroussonetiakazinokiSieb.andabsolute stereostructuresofBroussonetinesAandB[J],1999,47:907-908.

［28］KatoA,AdachiI,MiyauchiM,etal.Polyhydroxylated pyrrolidineand pyrrolizidinealkaloidsfrom Hyacinthoidesnon-scriptaandScillacampanulata[J].Carbohydrateresearch,1999,316(1):95-103.

［29］GriffithsRC,WatsonAA,KizuH,etal.TheisolationfromNicandraphysalodes and identification of the 3-O-β-D-glucopyranoside of 1α,2β,3α,6α-tetrahydroxy-nor-tropane(CalystegineB1)[J].Tetrahedronletters,1996,37(18):3207-3208.

［30］ReynoldsRC,BansalN,RoseJ,etal.Ethambutol-sugarhybridsaspotential inhibitorsofmycobacterialcell-wallbiosynthesis[J].Carbohydrateresearch,1999,317(1):164-179.

［31］ChaumontetM,PonsV,MarotteK,etal.Hydrolyticallystable arabinofuranosideanalogsforthesynthesisofarabinosyltransferaseinhibitors[J].Tetrahedronletters,2006,47(7):1113-1116.

［32］MeijerMD,RumpM,GossageRA,etal.New “bucky-ligands”.Potentially monoanionicterdentatediaminoarylpincerligandsanchoredto C[J].Tetrahedron letters,1998,39(37):6773-6776.

［33］Davis C B, Hartnell R D, Madge P D, et al.Synthesis and biological evaluation of galactofuranosyl alkyl thioglycosides as inhibitors of mycobacteria[J].Carbohydrate research,2007,342(12):1773-1780.

［34］Liautard V, Desvergnes V, Itoh K, et al.Convergent and Stereoselective Synthesis of Iminosugar-Containing Gal f and UDP-Gal f Mimicks: Evaluation as Inhibitors of UDP-Gal Mutase [J].The Journal of organic chemistry,2008,73(8):3103-3115.

［35］Eppe G, Peltier P, Daniellou R, et al.Probing UDP-galactopyranose mutase binding pocket: a dramatic effect on substitution of the 6-position of UDP-galactofuranose[J].Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2009,19(3):814-816.