無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)研究進(jìn)展

楊宇祥，吳 彬，林海軍，李建閩*，張 甫*，張彩麗，彭 敏

（1.湖南師范大學(xué) 工程與設(shè)計(jì)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410081；2.湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，湖南長(zhǎng)沙 410005；3.湘潭縣人民醫(yī)院 護(hù)理部，湖南 湘潭 411228）

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）是一種因體內(nèi)胰島素水平異常引起的慢性代謝性疾病，其原因是胰島素分泌不足，或體內(nèi)細(xì)胞不能有效利用胰島素［1］。2019年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的全球糖尿病地圖表明：全球有4.63億糖尿病患者，中國(guó)糖尿病患者占其中的四分之一，約為1.298億，居全球首位［2］。根據(jù)IDF的估計(jì)，到2030年全球糖尿病患病人數(shù)將增至5.52億，而到2040年將增至6.42億［3］。糖尿病可引發(fā)心、腦、腎、眼、足等多器官并發(fā)癥，是繼腫瘤和心腦血管疾病之后第3大威脅人類健康的重大非傳染性疾病［4］。

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）以及美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）的建議，臨床上對(duì)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有3種：空腹血糖≥126 mg/dl（7.0 mmol/L），75 g口服糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥200 mg/dl（11.1 mmol/L），或有典型高血糖癥狀的個(gè)體隨機(jī)血糖≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）［1，5］。目前治療糖尿病的方案均為通過(guò)人為干預(yù)將體內(nèi)血糖濃度維持在正常范圍內(nèi)（70～140 mg/dl或4～8 mmol/L），以有效降低并發(fā)癥的患病風(fēng)險(xiǎn)［6］。對(duì)于糖尿病的監(jiān)測(cè)和護(hù)理，無(wú)論是前期飲食調(diào)節(jié)、運(yùn)動(dòng)，還是后期胰島素替代療法，均須提供精準(zhǔn)的血糖濃度數(shù)據(jù)作為基本依據(jù)，血糖檢測(cè)已成為糖尿病管理中不可或缺的一環(huán)［7］。WHO建議糖尿病患者每天進(jìn)行4～5次血糖濃度測(cè)量［8］，ADA建議每天進(jìn)行4～6次血糖測(cè)量［1］，CDS建議每天監(jiān)測(cè)4～7次血糖［9］。由此可見(jiàn)，血糖檢測(cè)已經(jīng)成為涉及數(shù)億糖尿病患者的重大需求［10］。2019年發(fā)布的《美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》中，第一次把“血糖監(jiān)測(cè)”作為與藥物治療同等重要的部分，設(shè)置獨(dú)立章節(jié)，凸顯了血糖檢測(cè)技術(shù)的重要性［6］。

然而，現(xiàn)有的血糖檢測(cè)設(shè)備還不能同時(shí)滿足無(wú)痛、頻繁檢測(cè)、實(shí)時(shí)、廉價(jià)的要求。傳統(tǒng)的以刺尖采血和靜脈采血為主的有創(chuàng)血糖檢測(cè)法精度高、應(yīng)用廣［11］，但是會(huì)給患者帶來(lái)采血的痛苦和創(chuàng)口感染的風(fēng)險(xiǎn)［12］，還會(huì)引發(fā)心理上的恐懼與抵觸［13］。以皮下植入型［14］和組織液透皮抽取型［15］為主的微創(chuàng)血糖檢測(cè)法雖然減小了取血所帶來(lái)的痛苦，但存在對(duì)植入物過(guò)敏或不適［16］、測(cè)量值延遲滯后［17］、費(fèi)用高昂［18］等問(wèn)題；因此，微創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)只是現(xiàn)階段傳統(tǒng)有創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)的一個(gè)有益補(bǔ)充，是無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)成功之前的一個(gè)過(guò)渡方案［19］。與有創(chuàng)、微創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)相比，無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)具有更加明顯的優(yōu)勢(shì)：不會(huì)對(duì)人體造成痛苦和創(chuàng)傷，不會(huì)帶來(lái)感染的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)需試紙等耗材，可長(zhǎng)期使用，附加費(fèi)用低，并且可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)監(jiān)測(cè)，有利于對(duì)糖尿病患者病情的更好控制。因此，近年來(lái)無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)成為血糖檢測(cè)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。根據(jù)檢測(cè)原理的不同，目前無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)方法總體可分為光學(xué)方法和非光學(xué)方法兩類，其分類結(jié)構(gòu)圖如圖1所示。

圖1 無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)方法的分類結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Classification structure of non-invasive blood glucose detection methods

1 光學(xué)類無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)方法

光學(xué)類方法以光作為信息載體，通常是將一束光聚焦在人體上，利用傳輸光的強(qiáng)度、相位、偏振角、頻率以及靶區(qū)組織散射系數(shù)等信息與血糖濃度密切相關(guān)的特點(diǎn)，通過(guò)提取這些信息的改變間接測(cè)得血糖濃度［20］。根據(jù)光波波長(zhǎng)和作用機(jī)理不同，光學(xué)方法又可以分為近/中紅外光譜法、拉曼光譜法、光聲光譜法、光學(xué)相關(guān)層析成像法、光學(xué)旋光法以及熒光光譜法等。

1.1 近/中紅外光譜法

近紅外光譜法（Near-infrared spectroscopy，NIRS）和中紅外光譜法（Mid-infrared spectroscopy，MIRS）是根據(jù)葡萄糖分子在近紅外區(qū)域（波長(zhǎng)750～2 500 nm）或中紅外區(qū)域（波長(zhǎng)2 500～10 000 nm）具有的吸收和散射特征，利用現(xiàn)代計(jì)量學(xué)手段建立血糖濃度與近紅外光譜之間的回歸模型，實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖濃度的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)［21］。NIRS對(duì)水和葡萄糖的吸收程度不顯著，因此有高達(dá)95%的光可以通過(guò)角質(zhì)層和表皮到達(dá)血液濃度較高的區(qū)域，且不受皮膚色素沉著的影響，加之較低的研究開(kāi)發(fā)成本，使得NIRS方法成為傳統(tǒng)無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)研究的第一選擇［22］。與此相反，MIRS由于對(duì)水分子的吸收顯著，導(dǎo)致其穿透性不超過(guò)100μm，因此需要使用強(qiáng)大的中紅外光源［23］，研究相對(duì)較少。

紅外光譜方法存在幾個(gè)有待解決的問(wèn)題［16，24］：（1）由于生物內(nèi)部組織中的水、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等成分與葡萄糖吸收峰存在嚴(yán)重重疊，使得血糖的吸收峰不夠清晰明顯；（2）人體血糖水平變化引起的NIRS信號(hào)變化十分微弱，信噪比不高導(dǎo)致測(cè)量精度較低；（3）個(gè)體差異性會(huì)影響NIRS預(yù)測(cè)血糖水平的準(zhǔn)確度和穩(wěn)定性；（4）人體溫度、心率、血壓等復(fù)雜的生理變化會(huì)對(duì)測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確性產(chǎn)生復(fù)雜多變的影響；（5）測(cè)試條件及環(huán)境如探頭的位置與壓力、儀器間斷使用造成的微小的溫度變化，測(cè)量部位的溫度、濕度、光的入射面積、角度等測(cè)量條件的變化也直接影響測(cè)試結(jié)果。基于上述原因，盡管從1980年起研究人員就開(kāi)始嘗試通過(guò)紅外光譜實(shí)現(xiàn)人體血糖的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，但至今仍未取得革命性、突破性的進(jìn)展。

最近，基于NIRS方法的無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)取得了新的進(jìn)展。沙特阿拉伯Althobaiti等［25］提出了用于NIRS血糖傳感器的雙通道檢測(cè)法，該方法在源－探測(cè)器最佳分離的條件下找到最優(yōu)波長(zhǎng)，從長(zhǎng)通道的總信號(hào)中去除了以短通道為代表的表皮層的干擾信號(hào)，從而為研制更可靠和準(zhǔn)確的血糖監(jiān)測(cè)傳感器鋪平了道路。印度Joshi等［26］開(kāi)發(fā)了一種新型短N(yùn)IRS技術(shù)，并研制了可穿戴無(wú)創(chuàng)血糖連續(xù)監(jiān)測(cè)設(shè)備（iGLU 2.0），血糖檢測(cè)的平均誤差為4.88%。

1.2 拉曼光譜法

近年來(lái)，紅外光譜的替代技術(shù)（如拉曼光譜技術(shù)）越來(lái)越受到人們的關(guān)注。拉曼光譜法（Raman spectroscopy，RS）根據(jù)激光作用于被測(cè)物時(shí)形成的拉曼散射與瑞利散射之間的頻率差（拉曼位移）來(lái)確定物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)，進(jìn)而測(cè)定不同物質(zhì)的成分，因此RS可作為分子識(shí)別的“指紋”光譜［27］。與紅外光譜相比，RS譜峰清晰尖銳，峰強(qiáng)度與所測(cè)物質(zhì)活性成分的濃度呈正相關(guān)，據(jù)此可對(duì)生物體的某些成分進(jìn)行定量分析，因此被認(rèn)為是最有希望實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)的技術(shù)之一［28］。但是，現(xiàn)階段RS方法一般用于離體定量分析，對(duì)于在體的血糖檢測(cè)，RS方法存在以下亟待突破的技術(shù)難題［29］：（1）傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室級(jí)RS系統(tǒng)體積龐大、費(fèi)用昂貴，不便于人體佩戴使用，無(wú)法實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，極大限制了該技術(shù)的臨床應(yīng)用；（2）由于檢測(cè)對(duì)象是人體，信號(hào)采集過(guò)程中由于人體活動(dòng)、壓力、角度等外部環(huán)境的干擾，信號(hào)的穩(wěn)定性差，測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性不理想；（3）現(xiàn)有數(shù)學(xué)模型在指標(biāo)關(guān)聯(lián)度和準(zhǔn)確度上尚不完善，血糖計(jì)算結(jié)果誤差大；（4）個(gè)體差異及復(fù)雜的生理變化對(duì)血糖檢測(cè)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性產(chǎn)生的影響。

2020年，RS法在血糖檢測(cè)領(lǐng)域取得了里程碑式的進(jìn)展，韓國(guó)Jeon和印度Yun等［30］在3個(gè)活體豬葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)中，首次直接觀察到活體皮膚上的葡萄糖拉曼峰，其信號(hào)強(qiáng)度與參考葡萄糖濃度成正比，從而消除了長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)于經(jīng)皮葡萄糖傳感器是否可以在體檢測(cè)到葡萄糖拉曼光譜的質(zhì)疑。

總之，RS技術(shù)被認(rèn)為是一種可行的、有前景的人體血糖無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法，但目前尚處于起步階段，還需要更進(jìn)一步的研究。

1.3 光聲光譜法

光聲光譜法（Photo-acoustic spectroscopy，PAS）利用激光照射皮膚時(shí)產(chǎn)生的微觀局部熱膨脹來(lái)調(diào)制超聲波信號(hào)，通過(guò)跟蹤此超聲波信號(hào)的峰值變化計(jì)算葡萄糖濃度［31］。PAS方法靈敏度高，且激光波長(zhǎng)選擇范圍寬（從紫外線到近紅外），但是這種方法的重復(fù)性很容易受到皮膚水分或分泌物變化的影響［32］。因此，盡管基于PAS的人體血糖無(wú)創(chuàng)檢測(cè)研究已經(jīng)持續(xù)了近30年，仍沒(méi)有取得革命性、突破性的進(jìn)展。2018年韓國(guó)Sim等［33］根據(jù)在光譜測(cè)量過(guò)程中獲取的皮膚微觀空間信息，有針對(duì)性地選擇對(duì)皮膚狀況不敏感的局部區(qū)域進(jìn)行檢測(cè)，從PAS信號(hào)中可靠地預(yù)測(cè)了血糖水平。而最近發(fā)展起來(lái)的雙頻梳狀光聲光譜（DCPAS）［34］是一種新的寬帶光譜技術(shù)，可對(duì)顯微甚至不透明的樣品進(jìn)行操作，因此DCPAS技術(shù)為無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)提供了前所未有的機(jī)會(huì)。

1.4 光聲相干層析成像法

光聲相干層析成像法（Optical coherence tomography，OCT）是一種基于低相干干涉原理的成像技術(shù)，能夠在微米分辨率下檢測(cè)生物組織光學(xué)特性的變化，已被廣泛應(yīng)用于疾病的診斷和治療、療效評(píng)估以及各種生理和病理過(guò)程的監(jiān)測(cè)［35］。OCT技術(shù)最初是為眼睛的斷層成像而開(kāi)發(fā)，目前可通過(guò)皮膚測(cè)量血糖濃度，具有無(wú)損、成像速度快、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)也存在對(duì)儀器要求高、需多次標(biāo)定等不足［36］。

1.5 光學(xué)旋光法

光學(xué)旋光法（Optical polarimetry，OP）基于體液中D-葡萄糖手性分子的旋光性，使用光源照射眼前房水，通過(guò)測(cè)量透射光的偏轉(zhuǎn)角間接測(cè)量血糖濃度［37］。OP方法采用可見(jiàn)光進(jìn)行測(cè)量，由于偏轉(zhuǎn)角度一般僅會(huì)發(fā)生微小變化，測(cè)量難度大；而且房水中的血糖濃度相比血液中血糖濃度變化滯后45 min，這對(duì)于低血糖的檢測(cè)很難適用［38］。最近，臺(tái)灣學(xué)者Phan等［39］提出了一種基于金基表面等離子體共振棱鏡耦合器的雙液晶可變緩速M(fèi)ueller偏振測(cè)量系統(tǒng)，通過(guò)測(cè)量不同白蛋白濃度的葡萄糖組織模型溶液的圓二色性和圓雙折射特性，發(fā)現(xiàn)圓二色性隨白蛋白濃度的增加而增加，旋光角隨葡萄糖濃度的增加呈線性增加，這一發(fā)現(xiàn)為研制新型無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)儀提供了可能。

1.6 熒光光譜法

熒光光譜法（Fluorescence）的依據(jù)是血液中存在的大量能發(fā)射熒光的基團(tuán)（如血紅蛋白、芳香氨基酸、脂肪胺等）在特定波長(zhǎng)光（如紫外光）照射下可瞬間激發(fā)出波長(zhǎng)更長(zhǎng)的熒光，而血糖濃度不同的血樣經(jīng)激發(fā)產(chǎn)生的熒光強(qiáng)度與波長(zhǎng)均有差異，據(jù)此可推斷血糖濃度［20］。熒光光譜法對(duì)低濃度血糖具有相對(duì)更高的靈敏度，但血液中可發(fā)射熒光的物質(zhì)太多造成了血糖濃度分析的復(fù)雜性，而且皮膚顏色和表皮層厚度也會(huì)對(duì)熒光光譜產(chǎn)生影響［40］。目前利用熒光光譜法檢測(cè)血糖濃度主要通過(guò)體外測(cè)量或體內(nèi)植入的方式。熒光光譜法被認(rèn)為是通過(guò)技術(shù)改進(jìn)有希望發(fā)展成為新的無(wú)創(chuàng)、連續(xù)的血糖檢測(cè)技術(shù)的一種方法［41］。2019年，山西大同大學(xué)翟紅等［42］利用碳量子點(diǎn)（CQDs）和鄰二氨基苯（ODB）構(gòu)建了一種可通過(guò)比值熒光法和比色法同時(shí)進(jìn)行定量檢測(cè)的新型比色熒光傳感器，并用于血清中葡萄糖的測(cè)定，為血糖傳感器的發(fā)展提供了新的思路。

1.7 其他光學(xué)方法

除上述典型光學(xué)方法外，中外研究者還嘗試了多種與光學(xué)相關(guān)的無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)方法，如熱輻射光譜法［43］、光電容積脈搏波法［44］、太赫茲時(shí)域光譜法［45］、光熱偏轉(zhuǎn)法［46］、紅外線熱像法［47］等，這些方法均處于探索性研究階段，還需要更多的有效性驗(yàn)證。此外，衰減全反射傅里葉變換紅外光譜（ATRFTIR）已用于多種疾病的診斷，在糖尿病監(jiān)測(cè)方面的應(yīng)用也開(kāi)始出現(xiàn)。巴西Caixeta等［48］使用ATR-FTIR光譜評(píng)估非糖尿病、糖尿病和胰島素治療的糖尿病大鼠的唾液，證明唾液是可靠的光譜生物標(biāo)志物。這一發(fā)現(xiàn)為使用ATR-FTIR這種非侵入性和綠色技術(shù)監(jiān)測(cè)糖尿病提供了一種新的可靠的替代方案。2020年，韓國(guó)Park等［49］提出了一種超聲調(diào)制光學(xué)傳感（UoS）技術(shù)，該技術(shù)使用1 645 nm的紅外激光和單元素聚焦超聲換能器無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)葡萄糖，這一工作為研制新型無(wú)創(chuàng)血糖傳感器提供了可能的方向。

2 非光學(xué)類無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)方法

非光學(xué)類方法主要有代謝熱整合法、微波檢測(cè)法、電磁檢測(cè)法、血液替代物測(cè)定法、生物電阻抗譜測(cè)量法、人體成分分析法等。

2.1 代謝熱整合法

代謝熱整合法（Metabolic heat conformation，MHC）［50］根據(jù)人體代謝產(chǎn)生的熱量與血液中的血糖和含氧量正相關(guān)，通過(guò)多傳感器測(cè)量反映人體代謝熱量的溫度、濕度、血液流速及血氧飽和度數(shù)據(jù)，再通過(guò)代謝產(chǎn)生的熱量與血糖濃度、供氧量的函數(shù)關(guān)系進(jìn)行計(jì)算，最終得到血糖濃度數(shù)值。國(guó)內(nèi)學(xué)者陳真誠(chéng)教授在代謝熱整合法的基礎(chǔ)上提出了能量代謝守恒法［51］。2019年8月，博邦芳舟醫(yī)療科技（北京）有限公司與清華大學(xué)合作研發(fā)的基于代謝熱整合法的無(wú)創(chuàng)血糖儀獲得首張由國(guó)家藥監(jiān)局（CFDA）頒發(fā)的三類醫(yī)療器械注冊(cè)證（國(guó)械注準(zhǔn)20193070602號(hào)）。該儀器可實(shí)現(xiàn)血糖的無(wú)創(chuàng)、快速測(cè)量（小于1 min）。經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，其檢測(cè)結(jié)果與靜脈血檢測(cè)的一致性達(dá)到94.5%，與指尖血檢測(cè)結(jié)果的一致性可達(dá)94.4%［52］。

2.2 微波檢測(cè)法

微波檢測(cè)法（Microwave sensing，MS）的原理是當(dāng)微波（頻率為300 MHz～300 GHz）遇到血液中的葡萄糖分子時(shí)會(huì)發(fā)生相位、振幅等改變，通過(guò)測(cè)量這些改變可計(jì)算血液中血糖值［53］。該方法對(duì)葡萄糖濃度的微小變化敏感，信號(hào)穿透深度可以到達(dá)含有足夠葡萄糖的組織，但缺點(diǎn)是對(duì)呼吸、出汗水平和心臟活動(dòng)等生理參數(shù)變化敏感［16］。

2.3 電磁檢測(cè)法

電磁檢測(cè)法（Electromagnetic sensing，ES）利用同一鐵芯上的輸入/輸出線圈進(jìn)行交流電磁耦合，以測(cè)定兩個(gè)線圈之間介質(zhì)（含葡萄糖的人體組織）的介電特性，并通過(guò)介電特性推導(dǎo)出葡萄糖濃度［54］。該方法使用對(duì)葡萄糖敏感的特定頻率（2.4～2.9 MHz），可將其它介質(zhì)引起的干擾降至最低，但該方法對(duì)溫度高度敏感［16］。

2.4 血液替代物測(cè)定法

血液替代物測(cè)定法通過(guò)測(cè)定便于采集的體液中某些成分的變化，間接推算出血糖的含量。國(guó)內(nèi)外學(xué)者嘗試用到的體液主要包括：唾液［55］、淚液［56］、汗腺［57］、呼出氣體［58］等。上述方法雖然測(cè)量方式簡(jiǎn)單，但是血液替代物中的葡萄糖濃度與血液中的葡萄糖濃度并沒(méi)有明顯的相關(guān)性，所以測(cè)量準(zhǔn)確性缺乏基礎(chǔ)性的原理支撐［29］。谷歌血糖檢測(cè)隱形眼鏡使用一個(gè)特殊的鏡片來(lái)預(yù)測(cè)身體葡萄糖濃度［59］，該項(xiàng)目于2014年啟動(dòng)，通過(guò)植入隱形眼鏡中的微型傳感器檢測(cè)淚液中的葡萄糖含量，但是2018年該項(xiàng)目被中止，原因是臨床研究表明淚液葡萄糖和血糖濃度之間的相關(guān)性并不足以支持醫(yī)療器械的要求［60］。谷歌之后，以淚液作為生物標(biāo)志物的血糖檢測(cè)隱形眼鏡的研究仍在其他研究團(tuán)隊(duì)中進(jìn)行，開(kāi)發(fā)了諸如石墨烯－AgNW復(fù)合傳感器和安培傳感器，通過(guò)使用葡萄糖氧化酶來(lái)檢測(cè)淚液中的葡萄糖，因此淚液仍然是進(jìn)行無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)的一個(gè)非常有前途的靶點(diǎn)［61］。此外，在最新的研究報(bào)道中，研究人員利用分子印跡聚合物（MIP）成功檢測(cè)到尿液中的葡萄糖含量，這一發(fā)現(xiàn)使得尿液有可能成為新的血液替代物用于無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)［62］。

2.5 生物電阻抗譜測(cè)量法

生物電阻抗譜（Bioimpedance spectroscopy，BIS）是指生物體在通過(guò)低于興奮閾值的交流弱電流時(shí)所表現(xiàn)出的導(dǎo)電特性和介電特性，可以反映人體細(xì)胞層次上的生理和病理狀態(tài)［63－65］。研究發(fā)現(xiàn)，血液中的葡萄糖濃度變化會(huì)改變細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，細(xì)胞外部的葡萄糖經(jīng)細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)并作為能源物質(zhì)給細(xì)胞利用的過(guò)程會(huì)改變細(xì)胞膜的通透性和介電屬性，而其它物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、脂肪）卻不具有這種性質(zhì)［66］。血液中葡萄糖濃度的升高不僅能夠使血漿電阻率增加，還會(huì)引起紅細(xì)胞內(nèi)的鈉離子濃度降低，鉀離子濃度升高，進(jìn)而影響紅細(xì)胞細(xì)胞膜的導(dǎo)電性，宏觀上人體組織的介電常數(shù)也會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化［67］。因此，測(cè)量不同頻率下血液或人體組織的電導(dǎo)率或介電常數(shù)，即能估計(jì)血液中葡萄糖的變化，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)血糖濃度的檢測(cè)［68］。

正是由于葡萄糖濃度與BIS之間存在某種必然的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外學(xué)者紛紛利用BIS進(jìn)行血糖檢測(cè)的研究，但結(jié)果尚不理想。2012年，美國(guó)學(xué)者M(jìn)alinin［69］開(kāi)發(fā)了一種基于BIS測(cè)量的無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)視儀樣機(jī)，設(shè)計(jì)了非常方便的手鐲式電極進(jìn)行阻抗測(cè)量，但與有創(chuàng)血糖檢測(cè)結(jié)果相比，仍有20%的偏差。2016年，清華大學(xué)王曉浩/唐飛團(tuán)隊(duì)［70］設(shè)計(jì)了一種基于BIS測(cè)量的人體血糖檢測(cè)系統(tǒng)，人體血糖測(cè)量試驗(yàn)表明，血糖估計(jì)值與參考血糖濃度之間的相關(guān)系數(shù)為0.805 8，驗(yàn)證了血糖濃度與人體阻抗之間的相關(guān)性，但血糖估計(jì)值最大相對(duì)誤差達(dá)35.59%，測(cè)量精度也不理想。根據(jù)BIS原理開(kāi)發(fā)的商品化血糖儀如瑞士Pendragon公司研制的Pendra手表式血糖儀，曾經(jīng)獲準(zhǔn)在歐洲銷售，但由于個(gè)體差異的影響，其測(cè)量精度和穩(wěn)定性同樣不令人滿意［71］。

為了透徹了解血液中葡萄糖與阻抗或介電常數(shù)之間的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)展了更為基礎(chǔ)性的研究，并發(fā)現(xiàn)了有價(jià)值的規(guī)律。近幾年國(guó)內(nèi)外多個(gè)課題組均發(fā)現(xiàn)，葡萄糖溶液的介電常數(shù)或電容量隨著葡萄糖濃度的增加而減小。Karacolak等［72］測(cè)量了不同葡萄糖濃度的人體血漿在500 MHz～20 GHz頻率范圍內(nèi)的介電常數(shù)和電導(dǎo)率值，發(fā)現(xiàn)隨著血糖濃度的增加，血漿的介電常數(shù)和電導(dǎo)率均呈下降趨勢(shì)。中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院聶澤東博士等研究了不同葡萄糖濃度水溶液的介電-頻率特性，發(fā)現(xiàn)1 kHz～1 MHz頻率范圍［73］、500 kHz～5 MHz頻率范圍［74］水溶液的復(fù)介電常數(shù)的實(shí)部和虛部均隨著葡萄糖濃度的增大而減小。目前，根據(jù)阻抗原理進(jìn)行血糖檢測(cè)越來(lái)越受到研究者的青睞，已有多個(gè)課題組成功開(kāi)發(fā)出基于BIS測(cè)量的微創(chuàng)血糖傳感器［75－77］。上述研究為下一步發(fā)展基于BIS測(cè)量的無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)奠定了理論與實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

2.6 人體成分分析法

人體成分分析（Body composition analysis，BCA）是研究身體脂肪、蛋白質(zhì)、肌肉、水等含量在體重中所占的百分比的檢測(cè)技術(shù)［78］。常用的人體成分參數(shù)有：體脂肪量（Fat mass，F(xiàn)M）、去脂體重（Fat free mass，F(xiàn)FM）、肌肉量（Muscle mass，MM）、體脂百分比（Percent body fat，%BF）、體質(zhì)指數(shù)（Body mass index，BMI）、身體總水分（Total body water，TBW）、細(xì)胞內(nèi)液（Intracellutar water，ICW）、細(xì)胞外液（Extracellular water，ECW）、細(xì)胞外液率（ECW/TBW）、蛋白質(zhì)量（Protein mass，PM）、相位角（Phase angle，PA）等。

研究發(fā)現(xiàn)，人體成分參數(shù)與DM密切相關(guān)，可間接反映血糖的變化。四川大學(xué)Wang等［79］對(duì)2 698名孕婦（其中462位患有妊娠期DM）進(jìn)行了人體成分分析，發(fā)現(xiàn)體脂百分比（%BF）可以作為識(shí)別妊娠期DM的風(fēng)險(xiǎn)因子。韓國(guó)Jun等［80］對(duì)45名DM患者和45名正常對(duì)照組進(jìn)行了生物電阻抗分析法（Bioelectrical impedance analysis，BIA）測(cè)試，發(fā)現(xiàn)DM患者在50 kHz和250 kHz頻率點(diǎn)的相位角（PA）明顯低于正常對(duì)照組，證明PA具有作為DM篩查生物標(biāo)志物的潛力。美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)Jo等［81］研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)（BMI）聯(lián)合體脂百分比（%BF）有助于將血糖異常的人群進(jìn)行分類。印度Solanki等［82］發(fā)現(xiàn)，2型DM患者普遍具有更高的體脂肪量（FM）和更少的肌肉量（MM）。俄亥俄州立大學(xué)Bower等［83］對(duì)846名DM患者和10 125名正常對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比測(cè)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，全身體脂百分比（%BF）越高的男性DM患者對(duì)應(yīng)的糖化血紅蛋白（HbA1c）越高，而軀干體脂百分比（%BF）越高的女性DM患者對(duì)應(yīng)的HbA1c越高。天津醫(yī)科大學(xué)王真真［84］則發(fā)現(xiàn)，對(duì)于HbA1c水平不同的2型DM患者，其人體成分亦會(huì)隨著HbA1c的升高而有所變化。具體表現(xiàn)為：在男性患者中，身體總水分（TBW）、蛋白質(zhì)量（PM）、肌肉量（MM）明顯減少，而在女性患者中則以體脂肪量（FM）的增加最為顯著。

BIA是一種基于生物電阻抗測(cè)量的人體成分分析技術(shù)［85］，其原理是利用人體不同成分（肌肉、脂肪、骨骼、水分）導(dǎo)電性能不同的特點(diǎn)，以統(tǒng)計(jì)回歸的方法實(shí)現(xiàn)人體各組成成分的定量估計(jì)，具有安全無(wú)害、操作簡(jiǎn)便、可連續(xù)監(jiān)測(cè)等諸多優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、體育、健身、美容等多個(gè)領(lǐng)域。因此，通過(guò)BIA測(cè)量獲得整體的人體成分信息，有望建立一種新的阻抗式無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)方法。

各種無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)優(yōu)缺點(diǎn)的比較如表1所示。

表1 無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)方法比較Table 1 Comparison of non-invasive blood glucose detection methods

3 結(jié)論與展望

本文對(duì)當(dāng)前國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)方法進(jìn)行了綜述。光學(xué)類無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)法檢測(cè)方便，但存在血糖對(duì)光譜的吸收特性復(fù)雜多變、對(duì)測(cè)試條件要求高、個(gè)體差異等不利因素，大部分方法的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性至今未達(dá)到臨床應(yīng)用的要求。僅以色列Cnoga公司研發(fā)的基于光學(xué)反射原理的CoG無(wú)創(chuàng)血糖儀實(shí)現(xiàn)了商品化，但目前缺乏該產(chǎn)品的使用報(bào)告。非光學(xué)類無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)法中，只有博邦芳舟醫(yī)療科技（北京）有限公司研發(fā)的基于代謝熱整合法的血糖儀獲得了CFDA的資質(zhì)認(rèn)證；其它無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)法如血液替代物（汗腺、唾液、淚液、呼氣等）測(cè)定法等均處于實(shí)驗(yàn)室研究探索階段，其有效性還有待驗(yàn)證。目前市場(chǎng)上尚無(wú)通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)儀器。

總體而言，傳統(tǒng)的有創(chuàng)血糖檢測(cè)法已成為糖尿病患者診斷、治療和自我管理的最大瓶頸?！芭峦础薄芭侣闊薄翱偼洝背蔀楸姸嗵怯央y以堅(jiān)持血糖監(jiān)測(cè)的理由，嚴(yán)重限制了糖尿病患者進(jìn)行血糖檢測(cè)的頻率，使得糖尿病患者無(wú)法得到及時(shí)、準(zhǔn)確的治療［86］。由于2型糖尿病早期大多無(wú)特異癥狀，在臨床確診前可有9～12年的潛隱期［87］，許多糖尿病患者確診時(shí)心、腦、腎、眼等多器官已發(fā)生并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了患者的身心健康和生活質(zhì)量，也給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)?；谌祟愄焐鷮?duì)于疼痛的恐懼，以及數(shù)億受眾群體帶來(lái)的巨大商機(jī)，無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)取代傳統(tǒng)的有創(chuàng)、微創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)是未來(lái)發(fā)展的必然趨勢(shì)，因此無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)具有重要的應(yīng)用價(jià)值和廣闊的市場(chǎng)前景。

最新科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血液中葡萄糖濃度的變化會(huì)改變細(xì)胞膜的導(dǎo)電特性，人體成分參數(shù)變化也與糖尿病密切相關(guān)，證明了BIS以及BIA在血糖檢測(cè)方面的應(yīng)用潛力；基于BIS測(cè)量的微創(chuàng)血糖傳感器的成功研制為下一步發(fā)展新的無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)奠定了理論與實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。因此，生物電阻抗技術(shù)有望在未來(lái)實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)新的突破。除此之外，多種物理方法交互作用也可能提升傳統(tǒng)的無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)方法的測(cè)量精度，如磁場(chǎng)作用下的近紅外光譜血糖檢測(cè)法［88］等。